以色列Tel Aviv Sourasky醫(yī)學(xué)中心Cohen等報(bào)告，在三類藥物治療失敗的、復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，talquetamab聯(lián)合特立妥單抗方案的3~4級感染的發(fā)生率高于單獨(dú)使用任一種治療所觀察到的發(fā)生率。在所有劑量水平下，緩解率較高，推薦的Ⅱ期劑量治療時(shí)有持久緩解。[N Engl J Med. 2025;392(2):138-149.]

抗GPRC5D/CD3抗體talquetamab和抗BCMA特立妥單抗均是通過靶向CD3來激活T細(xì)胞的雙特異性抗體，已被批準(zhǔn)治療三類藥物經(jīng)治的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

為了驗(yàn)證“talquetamab聯(lián)合特立妥單抗可以進(jìn)一步增強(qiáng)療效，最大限度地消除異質(zhì)細(xì)胞群中的腫瘤，防止由于腫瘤抗原逃逸而產(chǎn)生的耐藥性，并增加應(yīng)答的持久性”的假設(shè)，該項(xiàng)非隨機(jī)化、開放標(biāo)簽、Ⅰb~Ⅱ期研究（RedirecTT-1）在以色列、加拿大、韓國和西班牙納入蛋白酶體抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑/抗CD38單克隆抗體均治療失敗的、具有特定髓外疾病的、復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，給予talquetamab聯(lián)合特立妥單抗治療。在Ⅰ期階段，研究者在劑量遞增隊(duì)列中調(diào)查了5個(gè)劑量水平。talquetamab 0.8 mg/kg聯(lián)合特立妥單抗3.0 mg/kg隔周應(yīng)用的劑量方案被選為推薦的Ⅱ期方案。

主要終點(diǎn)為不良事件和劑量限制性毒性。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間、至緩解時(shí)間、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和免疫原性。

結(jié)果顯示，共有94例患者接受了治療，其中44例患者采用了推薦的Ⅱ期劑量。中位隨訪20.3個(gè)月。3例患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性事件，包括1例推薦的Ⅱ期劑量治療患者的4級血小板減少癥，以及各1例的口腔皰疹和3級轉(zhuǎn)氨酶水平升高。在所有劑量水平中，最常見的不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征（79%）、中性粒細(xì)胞減少癥（73%）、味覺改變（65%）和非皮疹性皮膚事件（61%）。96%的患者發(fā)生了3~4級不良事件，最常見的是血液學(xué)事件（其中3~4級發(fā)生率為80%）。64%的患者出現(xiàn)3~4級感染。

超過90%的患者因不良事件（主要是感染）而延遲治療或調(diào)整劑量。不良事件導(dǎo)致15例患者停用一種或兩種藥物，其中7例歸因于研究藥物。14例死于不良事件相關(guān)的原因，包括肺炎、多種感染、膿毒癥、心臟驟停、軟腦膜骨髓瘤和呼吸衰竭。

在推薦的Ⅱ期劑量治療中，ORR率為80%（35/44），其中髓外疾病者的為61%，中位至緩解時(shí)間為1.4個(gè)月；在所有劑量水平中，ORR率為78%（73/94），中位至緩解時(shí)間為1.8個(gè)月。在推薦的Ⅱ期劑量治療中，患者緩解持續(xù)18個(gè)月的可能性為86%，其中有髓外疾病者的為82%；而在所有劑量水平下的為77%。

在12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)，推薦的Ⅱ期劑量治療持續(xù)緩解的可能性分別為91%和86%。在所有劑量水平內(nèi)，12個(gè)月和18個(gè)月的緩解率分別為86%和77%。在推薦的Ⅱ期劑量治療中，12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)估計(jì)的無進(jìn)展生存率分別為74%和70%，在所有劑量水平中則分別為71%和62%。

（編譯 王垚松）