西班牙納瓦拉大學Melero等報告，阻斷生長分化因子15（GDF-15）或能克服實體瘤對抗PD-1/PD-L1免疫療法的耐藥，誘導免疫療法耐藥的非小細胞肺癌和尿路上皮癌患者部分緩解。該聯(lián)合療法耐受性良好，不良事件可控。（Nature. 2024年12月11日在線版）

針對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療耐藥性的探索發(fā)現(xiàn)，GDF-15逐漸引起關(guān)注。GDF-15不僅在腫瘤微環(huán)境中高表達，還能通過多種機制抑制T細胞的活性和遷移，從而使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的殺傷作用。GDF-15通過抑制LFA-1（淋巴功能相關(guān)抗原1）與ICAM-1（細胞間黏附分子1）的相互作用，直接干擾T細胞的遷移能力。GDF-15還通過減少T細胞的增殖與顆粒酶B（Granzyme B）等效應分子的表達，削弱T細胞的殺傷功能，讓它們即使進入腫瘤也難以發(fā)揮作用。GDF-15的這種“免疫隱身”能力，可能是許多患者無法對免疫治療產(chǎn)生應答的重要原因。

研究者開展了一項Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗，中和性抗GDF-15抗體（visugromab）與抗PD-1抗體納武利尤單抗聯(lián)合使用，用于既往正在接受抗PD-1或抗PD-L1治療的復發(fā)性或難治性腫瘤患者的晚期或末線治療，旨在探索該聯(lián)合療法的安全性、耐受性和治療活性。

結(jié)果顯示，聯(lián)合療法在一部分此前對PD-1或PD-L1治療無效的患者中，實現(xiàn)了顯著的腫瘤縮小甚至完全緩解。聯(lián)合療法在非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌患者中顯示了持久而顯著的療效，這兩種腫瘤類型均受GDF-15介導的免疫抑制影響。27例NSCLC患者中有4例、27例尿路上皮癌患者中有5例獲得部分或完全緩解。

visugromab是一種特異性靶向GDF-15的單克隆抗體，旨在通過阻斷GDF-15的功能，逆轉(zhuǎn)其對T細胞活性和遷移的抑制作用。中和GDF-15不僅提高了T細胞的腫瘤浸潤水平，還激活了與免疫相關(guān)的多條信號通路，顆粒酶B（Granzyme B）和干擾素-γ（Interferon-γ）等關(guān)鍵免疫效應因子的表達顯著增加，表明免疫系統(tǒng)被重新激活。

免疫療法即使在治療最為成功的NSCLC和尿路上皮癌中，總體有效率也僅為15%~50%，多數(shù)患者對治療無反應或在短暫應答后快速復發(fā)。

為何免疫療法會失敗，研究揭示為背后隱藏著復雜的腫瘤免疫逃逸機制，腫瘤微環(huán)境中充滿能抑制免疫反應的因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和近年備受關(guān)注的GDF-15。GDF-15是一種由腫瘤細胞大量分泌的細胞因子，它通過干擾T細胞的遷移和活性，使腫瘤成功“躲避”免疫系統(tǒng)的攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，在超過10 000份腫瘤樣本的分析中，高水平GDF-15表達與T細胞浸潤減少和患者生存率下降密切相關(guān)。

許多患者初始免疫治療階段腫瘤有縮小，但隨后出現(xiàn)耐藥，這種繼發(fā)性免疫療法耐藥機制有待深入探討。GDF-15可能是其中的關(guān)鍵因子，不僅阻止T細胞進入腫瘤，還削弱T細胞的殺傷功能，使腫瘤建立起強大的免疫屏障。作為TGF-β家族的成員，GDF-15的作用不僅僅局限于調(diào)節(jié)細胞分化，還是腫瘤微環(huán)境中抑制免疫反應的重要分子。

這項臨床試驗顯示，visugromab聯(lián)合療法在NSCLC和尿路上皮癌患者中顯示顯著療效，這兩種腫瘤類型在基因組學分析中確定為DGF-5高表達類型腫瘤。研究者正積極拓展GDF-15療法適應證范圍，其他類型腫瘤如肝細胞癌、胰腺癌和某些亞型腎細胞癌也可能從中獲益，尤其是免疫抑制微環(huán)境明顯的腫瘤，這種聯(lián)合療法有望成為激活免疫反應的有力工具。此外，與其他療法如溶瘤病毒、抗體偶聯(lián)藥物或新型免疫調(diào)節(jié)劑等聯(lián)用，進一步激活T細胞功能擴大療效范圍，或可為難治性腫瘤提供更長久的控制。這些治療策略都需要進一步的臨床試驗進行探討和驗證。 （編譯 張俊熙）