比利時(shí)研究者Doglioni等發(fā)現(xiàn)，腫瘤分泌的因子會使肺部微環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致肺間質(zhì)液中的天冬氨酸濃度顯著升高。這種升高的天冬氨酸會激活癌細(xì)胞表面的 NMDA 受體，從而啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，最終促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。（Nature. 2025年1月1日在線版）

研究者觀察到，在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者肺部組織中，天冬氨酸水平異常高。天冬氨酸會激活癌細(xì)胞表面的NMDA受體，導(dǎo)致級聯(lián)反應(yīng)，最終完成了非經(jīng)典翻譯起始因子eIF5A的翻譯后修飾。eIF5A的改變增加了TGFβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使癌細(xì)胞產(chǎn)生了更多轉(zhuǎn)移相關(guān)的膠原蛋白，增加了癌細(xì)胞的侵襲性。

天冬氨酸在血液中含量較低，癌細(xì)胞主要靠自己合成，用于核苷酸和蛋白質(zhì)的生物合成。研究者發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性乳腺癌小鼠和腫瘤分泌因子（TSF）誘導(dǎo)的肺轉(zhuǎn)移小鼠中，肺部天冬氨酸水平異常高。實(shí)驗(yàn)中檢測到的天冬氨酸大部分位于細(xì)胞表面，如此多的天冬氨酸，腫瘤細(xì)胞未去消化代謝它們。

研究者發(fā)現(xiàn)，天冬氨酸會結(jié)合癌細(xì)胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的亞基GRIN2D。對比原發(fā)瘤小鼠和TSF誘導(dǎo)肺轉(zhuǎn)移小鼠的mRNA測序數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)，一種非經(jīng)典翻譯起始/延伸因子eIF5A的活性顯著增加。

天冬氨酸激活NMDA受體活性，導(dǎo)致癌細(xì)胞中環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化，促進(jìn)了脫氫氧化酶（DOHH）表達(dá)，使eIF5A羥腐胺賴氨酸化（hypusination）修飾增加、活性上調(diào)。這一通路增加了癌細(xì)胞膠原蛋白表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞更具侵襲性。補(bǔ)充天冬氨酸增加了肺轉(zhuǎn)移4T1乳腺癌細(xì)胞膠原蛋白表達(dá)，抑制其與NDMA受體結(jié)合可阻止這一過程。

研究者為了驗(yàn)證這一機(jī)制，進(jìn)行了一系列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究者使用不同類型的癌細(xì)胞培養(yǎng)在模擬肺環(huán)境的培養(yǎng)基中，并添加天冬氨酸或抑制相關(guān)信號通路的藥物。結(jié)果顯示，天冬氨酸確能增加 eIF5A 的活性和癌細(xì)胞的侵襲性，抑制 NMDA 受體或 eIF5A 的活性能有效阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

研究者檢測了乳腺癌患者肺間質(zhì)液，也發(fā)現(xiàn)天冬氨酸濃度升高，同時(shí)伴有NMDA 受體、eIF5A 及相關(guān)信號分子的表達(dá)增加，且肺轉(zhuǎn)移患者相較其他部位轉(zhuǎn)移患者，GRIN2D亞基的表達(dá)水平也更高。研究者同樣觀察到eFI5A的翻譯后修飾變化，可見這一通路在人類患者中也存在。這與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中的結(jié)果高度一致，為該研究提供了有力的臨床證據(jù)支持。

該研究揭示了天冬氨酸作為一種細(xì)胞外信號分子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要性，此前天冬氨酸主要被認(rèn)為是參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核苷酸合成的代謝物。該研究不僅為深入理解癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了新的視角，也為開發(fā)新的癌癥治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。

研究結(jié)果提示NMDA受體抑制劑和DOHH抑制劑在治療肺轉(zhuǎn)移瘤或能有用武之地。已有一些針對 NMDA 受體和 eIF5A 相關(guān)通路的抑制劑正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗(yàn)研究，這些藥物有望在未來成為治療癌癥轉(zhuǎn)移的新選擇。研究者希望通過進(jìn)一步研究，能深入了解天冬氨酸信號通路與其他癌癥相關(guān)信號通路之間的相互作用，為腫瘤治療提供更多有效的聯(lián)合治療方案。 （編譯 張俊熙）