中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所吳青峰等采用動(dòng)物建模和高通量藥物篩選，鑒定出了顱咽管瘤的靶向藥物，并解析了其神經(jīng)調(diào)控機(jī)制。（Sci Transl Med. 2024年12月18日在線版）

顱咽管瘤是常見于下丘腦-垂體軸的腫瘤，盡管是良性腫瘤，但因生長位置特殊，好發(fā)于下丘腦-垂體軸。由于下丘腦和第三腦室受到壓迫，患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的內(nèi)分泌和代謝紊亂、生殖和視覺功能損害，如生長停滯、肥胖癥和糖尿病等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至危及生命。顱咽管瘤的治療是神經(jīng)內(nèi)分泌領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。這種腫瘤的生長位置特殊，目前顱咽管瘤的治療缺乏理想的特異性化療藥物，手術(shù)切除和放射治療是主要手段，但高復(fù)發(fā)率及術(shù)后復(fù)雜并發(fā)癥的存在使患者的預(yù)后不甚理想。

研究者系統(tǒng)揭示了顱咽管瘤的發(fā)生與生長機(jī)制，并為這一疑難腫瘤的治療探索出全新方向。研究者基于前期乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞起源的研究，首次開發(fā)了兩種精準(zhǔn)的小鼠顱咽管瘤模型。這些模型不僅基于顱咽管瘤的關(guān)鍵體細(xì)胞突變特征，還精確模擬了顱咽管瘤人類患者的影像學(xué)、病理學(xué)、表型組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征以及臨床表現(xiàn)，成功再現(xiàn)了人類患者的病理過程。

研究者指出，顱咽管瘤的研究長期受到缺乏合適模型的限制。這一突破性的工作為深入研究顱咽管瘤的發(fā)生機(jī)制和尋找新的治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

研究者應(yīng)用高通量藥物篩選技術(shù)，從3100多種化合物中找到了74種具有顯著抗腫瘤活性的候選化合物。其中，一種常用于治療高血壓的藥物苯磺酸左氨氯地平（SAB）引起了研究者關(guān)注，該藥在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗腫瘤效果。

苯磺酸左氨氯地平是一種鈣離子通道阻滯劑，常用于治療高血壓。而在顱咽管瘤小鼠模型及患者來源的異種移植（PDX）模型中的驗(yàn)證結(jié)果顯示，SAB能通過阻斷腫瘤細(xì)胞的鈣信號傳遞，抑制神經(jīng)元與腫瘤之間的化學(xué)突觸傳遞，從而顯著抑制腫瘤生長。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞相互作用在顱咽管瘤發(fā)生與發(fā)展中的關(guān)鍵作用。研究者發(fā)現(xiàn)，顱咽管瘤通過與下丘腦內(nèi)分泌神經(jīng)元形成突觸連接，實(shí)現(xiàn)了對神經(jīng)信號的“劫持”，以促進(jìn)腫瘤的生長。通過化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，研究人員調(diào)控了下丘腦內(nèi)分泌神經(jīng)元的活性，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活躍度與腫瘤增殖存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系：神經(jīng)元過度活躍時(shí)，腫瘤生長迅速；而神經(jīng)元活性降低時(shí)，腫瘤增長速度顯著降低。

該研究通過構(gòu)建精準(zhǔn)的動(dòng)物模型并開展大規(guī)模高通量藥物篩選，成功鑒定出了包括苯磺酸左氨氯地平在內(nèi)的一系列有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的抗腫瘤化合物。結(jié)合神經(jīng)調(diào)控研究，該研究深化了對顱咽管瘤生長機(jī)制的理解，研究發(fā)現(xiàn)不僅為顱咽管瘤的治療開辟了新的藥物開發(fā)方向，也為探索其他類型腦瘤的治療策略提供了參考。 （編譯 張俊熙）