美國希望之城貝克曼研究所陳建軍等研究發(fā)現(xiàn)，幫助腫瘤細胞逃避CAR-T療法的罪魁可能是一種名為YTHDF2的蛋白質(zhì)。YTHDF2通過穩(wěn)定m5C修飾的mRNA和不穩(wěn)定m6A修飾的mRNA，在B細胞惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和免疫逃逸中發(fā)揮關鍵作用。靶向YTHDF2的小分子藥物CCI-38能夠抑制B細胞惡性腫瘤，并增強CAR-T細胞療法的效果。開發(fā)靶向抑制YTHDF2的藥物，有望顯著提高CAR-T細胞治療B細胞惡性腫瘤的成功率。（Cell. 2024年12月12日在線版）

該研究顯示，YTHDF2在B細胞惡性腫瘤的發(fā)展中有關鍵的致癌作用。根據(jù)小鼠實驗，YTHDF2過表達可單獨誘導正常前B細轉(zhuǎn)化為惡性B細胞，并在體內(nèi)形成B-ALL。YTHDF2的高表達與患者較差的預后相關，提示其在B細胞惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

YTHDF2可通過穩(wěn)定m5C修飾的ATP5PB、ATP5MG和ATP5MF mRNA，促進這些基因的表達，從而增強ATP合成。這一過程為惡性B細胞的快速增殖和能量需求提供了支持。研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF2的這一功能不依賴于其m6A讀取器活性，表明其在調(diào)控mRNA穩(wěn)定性方面具有多重機制。

作為m6A讀取器，YTHDF2可通過不穩(wěn)定CD19和HLA-DMA/B mRNA，降低這些免疫相關分子的表達，促進B細胞惡性腫瘤的免疫逃逸。這一機制導致腫瘤細胞能逃避免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，進而影響CAR-T細胞療法等免疫治療的效果。

研究者篩選并驗證了小分子藥物CCI-38作為YTHDF2抑制劑的有效性。CCI-38可抑制YTHDF2的活性，減少ATP合成，提高CD19和HLA-DMA/B的表達，從而增強CAR-T細胞對B細胞惡性腫瘤的殺傷效果。在動物模型中，CCI-38單獨使用或與CAR-T細胞聯(lián)合使用均顯示顯著的抗腫瘤效果，為B細胞惡性腫瘤的治療提供了新的策略。

該研究揭示了YTHDF2在B細胞惡性腫瘤中的雙重作用機制，為理解RNA修飾在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用提供了新視角。YTHDF2 在多種腫瘤（包括肝癌、白血病、結(jié)直腸癌等）中被發(fā)現(xiàn)存在異常表達或功能失常；通過調(diào)控腫瘤相關基因的 mRNA 穩(wěn)定性，可能影響腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)有望為那些對基于T細胞的免疫療法無反應或最終復發(fā)的血液系統(tǒng)腫瘤患者帶來個體化的治療方法。 （編譯 張俊熙）