中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士報(bào)告的PHILA研究顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽為HER2陽性、晚期未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了顯著的PFS獲益，并且轉(zhuǎn)化為潛在的總生存期（OS）獲益。（摘要號(hào) GS1-03）

HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%~20%，有侵襲性強(qiáng)、早期易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、晚期階段進(jìn)展迅速的特征。雙靶抗HER2治療具有協(xié)同機(jī)制，相比單靶抗HER2治療對HER2信號(hào)通路的抑制效果更強(qiáng)。

吡咯替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑，是中國首個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。基于PHILA研究，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽已獲批HER2陽性晚期乳腺癌一線治療適應(yīng)證，證實(shí)了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的大小分子聯(lián)合雙靶治療方案可為這類患者帶來獲益。

PHILA研究為一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽方案對比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。研究納入HER2陽性、晚期未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)1∶1分至試驗(yàn)組（PyroHT）和對照組（HT）。主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS。

2019年5月6日至2022年1月17日，全國40家中心共入組590例患者。中位隨訪時(shí)間為15.5個(gè)月。結(jié)果顯示，PyroHT組和HT組研究者評(píng)估的中位PFS分別為24.3個(gè)月和10.4個(gè)月（HR=0.41，95%CI 0.32~0.53；P<0.001），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，達(dá)到預(yù)設(shè)研究終點(diǎn)。

此次數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2024年4月30日。PyroHT組與HT組的中位隨訪時(shí)間分別為35.7和34.3個(gè)月。相比第一次期中分析時(shí)發(fā)生67%預(yù)期事件數(shù)，本次PFS最終分析發(fā)生在410事件數(shù)時(shí)進(jìn)行，PyroHT組和HT組分別有166例（55.9%）和242例（82.6%）研究者評(píng)估的PFS事件。同時(shí)，還公布了OS隨訪數(shù)據(jù)，并更新了安全性結(jié)果。

分析結(jié)果顯示，PyroHT組和HT組研究者評(píng)估的中位PFS分別為22.1個(gè)月和10.5個(gè)月（HR=0.44，95% CI 0.36~0.53；P<0.0001）。與HT組相比，PyroHT組的研究者評(píng)估的PFS在最終分析中維持了獲益。

亞組分析顯示，PyroHT組在關(guān)鍵亞組中均有PFS獲益趨勢。與HT組相比，無論既往接受過（新）輔助曲妥珠單抗治療（HR=0.26，95%CI 0.14~0.46）或未接受過（新）輔助曲妥珠單抗治療（HR=0.46，95%CI 0.37~0.57），PyroHT組的PFS獲益均更顯著；無論輔助治療后12個(gè)月≤無治療間隔（TFI）<24個(gè)月（HR=0.21，95%CI 0.11~0.43）或TFI≥24個(gè)月（HR=0.53，95%CI 0.37~0.75），PyroHT組PFS獲益均更顯著。

與HT組相比，PyroHT組OS顯示獲益優(yōu)勢（HR=0.64，95%CI 0.46~0.89，單側(cè)P=0.0038）。PyroHT組和HT組1年、2年、3年和4年OS率分別為96.6% vs. 94.5%、88.7% vs. 84.1%、80.9% vs. 72.4%和74.5% vs. 64.3%。

研究解讀

該研究結(jié)果證實(shí)，吡咯替尼這款小分子、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑（靶向EGFR、HER2和HER4）的加入，大小分子聯(lián)合雙靶治療方案同樣可以為HER2陽性晚期一線乳腺癌患者帶來獲益?；诖?，近期發(fā)布的中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2024版）中，一線治療優(yōu)先推薦將吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽的大小分子聯(lián)合方案證據(jù)級(jí)別由ⅠB調(diào)整為ⅠA。

本次更新的延長隨訪期結(jié)果表明，PyroHT方案不僅提供了更長的PFS，轉(zhuǎn)化為潛在的OS獲益，且安全性在延長治療期間仍可控。此次更新結(jié)果是目前HER2陽性晚期乳腺癌一線治療公布的最長PFS，進(jìn)一步強(qiáng)化了PyroHT方案在HER2陽性晚期一線乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，有望顯著改善HER2陽性乳腺癌患者的不良臨床結(jié)局并且重塑乳腺癌的診療格局。但截至目前，PHILA研究隨訪時(shí)間僅30多個(gè)月，后續(xù)隨訪過程中OS曲線是否有更大差異，值得關(guān)注。 （編譯 趙錫明）