美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心希爾曼癌癥中心Geyer等報告，與曲妥珠單抗相比，恩美曲妥珠單抗（T-DM1）改善了新輔助治療后伴有殘留浸潤性疾病的、人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的、早期乳腺癌患者的總生存，并持續(xù)改善了無浸潤性疾病生存。（N Engl J Med. 2025年1月15日在線版）

HER2陽性的早期乳腺癌患者在新輔助全身治療后伴有殘余浸潤性疾病，其復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險很高。T-DM1（trastuzumab emtansine）是一種靶向HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），是曲妥珠單抗和美坦新的偶聯(lián)物，讓曲妥珠單抗與癌細胞上的HER2受體結(jié)合時，美坦新順利進入癌細胞內(nèi)部并殺死癌細胞。T-DM1在早期及晚期乳腺癌的應(yīng)用均得到臨床指南的推薦，是全球首個獲批上市的乳腺癌ADC。

Ⅲ期開放標(biāo)簽試驗KATHERINE的初步分析顯示，在新輔助治療后存在殘留病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者中，相比于標(biāo)準輔助治療，T-DM1輔助治療可顯著提高患者的3年無侵襲性疾病生存率（88.3% vs. 77.0%，HR=0.5，P＜0.0001）。

該研究入組1486例紫杉烷為基礎(chǔ)的化療和曲妥珠單抗新輔助全身治療后乳房或腋窩殘留浸潤性疾病的HER2陽性早期乳腺癌患者，患者均接受了至少6個周期的新輔助化療，包括至少9周的紫杉烷化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，新輔助治療后存在殘留病灶。手術(shù)后，將患者以1∶1的比例隨機分配接受曲妥珠單抗標(biāo)準輔助治療（6 mg/kg，靜脈注射，每3周一次）或T-DM1（3.6 mg/kg，靜脈注射，每3周一次），共14個周期。在此報告了預(yù)先指定的無浸潤性疾病生存的最終分析以及總生存的第二次中期分析。

T-DM1組和標(biāo)準輔助治療組中位隨訪時間分別為101.4個月（8.45年）和100.8個月（8.4個月）。截至2023年10月5日，T-DM1組和標(biāo)準輔助治療組分別有70.1%（521例）和62.0%（461例）的患者生存且留在試驗中，12%（89例）和17%（126例）患者死亡。

中位隨訪8.4年，與曲妥珠單抗標(biāo)準輔助治療相比，T-DM1持續(xù)改善了無浸潤性疾病生存（浸潤性疾病或死亡的未分層風(fēng)險比為0.54，95%CI 0.44~0.66），侵襲性疾病或死亡長期風(fēng)險降低了46%。T-DM1組的7年無浸潤性疾病率為80.8%，曲妥珠單抗組為67.1%（差異為13.7%）。T-DM1導(dǎo)致的死亡風(fēng)險也顯著低于標(biāo)準輔助治療（未分層風(fēng)險比為0.66，95%CI 0.51~0.87，P=0.003）。T-DM1組的7年總生存率為89.1%，標(biāo)準輔助治療組為84.4%（差異為4.7%），死亡風(fēng)險降低34%（HR=0.66，95%CI 0.51~0.87，P=0.0003）。

亞組分析顯示，無論激素受體狀態(tài)、新輔助治療方案、手術(shù)時病理淋巴結(jié)狀態(tài)、年齡、種族、疾病嚴重程度等情況如何，T-DM1組的優(yōu)勢始終存在，發(fā)生侵襲性疾病事件或死亡事件風(fēng)險整體降低約50%。

安全性方面，本次數(shù)據(jù)截止時與首次數(shù)據(jù)截止時（2018年7月25日）所報告的不良事件發(fā)生率和嚴重情況均類似。整個試驗期間，T-DM1組和標(biāo)準輔助治療組分別有26.1%（193例）和15.7%（113例）患者發(fā)生3級或以上不良事件；分別有12.7%（94例）和8.1%（58例）患者發(fā)生嚴重不良事件。

研究解讀

相比于2019年公布的數(shù)據(jù)，此次報告的研究結(jié)果顯示T-DM1持續(xù)改善了iDFS，且OS也顯著改善，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。該研究的長期隨訪數(shù)據(jù)證實了T-DM1是新輔助治療后存在殘留病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的有效輔助治療方案。

研究者認為，該研究是一項具有里程碑意義的臨床試驗，研究發(fā)現(xiàn)了T-DM1具有很高的抗腫瘤活性，研究結(jié)果的報告時間比最終預(yù)設(shè)的時間要更早。該研究結(jié)果也改變了全球HER2陽性早期乳腺癌患者的標(biāo)準治療策略。

研究者團隊還在探索另一款靶向HER2的ADC藥物——德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan）用于其他類型乳腺癌患者如HER2低表達乳腺癌患者中的效果，這部分患者應(yīng)用其他HER2靶向藥物的治療效果不如HER2高表達患者。 

 （編譯 孫翔宇）