美國加州大學(xué)洛杉磯分校Finn等報告的一項信號尋找研究（MORPHEUS-Liver）表明，在不可切除的肝細(xì)胞癌中，tiragolumab與阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合使用可能比阿替利珠單抗加貝伐珠單抗更有臨床活性。基于這些數(shù)據(jù)，有必要進(jìn)一步研究tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合治療。（Lancet Oncol. 2025年1月21日在線版）

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗阻斷PD-L1和VEGF已被證明可改善不可切除的肝細(xì)胞癌患者的生存。TIGIT是一種免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑，涉及許多癌癥，包括不可切除的肝細(xì)胞癌。

為了評估在阿替利珠單抗加貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上添加tiragolumab（一種抗TIGIT單克隆抗體）的臨床活性和安全性，該項隨機(jī)、開放標(biāo)簽、Ⅰb~Ⅱ期傘式研究在中國、法國、以色列、新西蘭、韓國、中國臺灣和美國的26個中心進(jìn)行。

符合條件的患者為18歲或以上的成年人，既往未接受治療的局部晚期不可切除的肝細(xì)胞癌，ECOG PS為0~1，Child-Pugh A級疾病，預(yù)期壽命至少為3個月。符合條件的患者被按照2∶1的比例隨機(jī)分配，接受tiragolumab 600 mg加阿替利珠單抗1200 mg 加貝伐珠單抗15 mg/kg或阿替利珠單抗1200 mg+貝伐珠單抗15 mg/kg，每21天為一個周期，第1天，每3周靜脈給藥一次。

患者接受治療直至出現(xiàn)不可接受的不良事件或喪失臨床獲益，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。主要終點(diǎn)為客觀緩解率。研究在可評估療效的人群中（在指定的治療方案中接受每種藥物至少一劑的所有患者）進(jìn)行臨床活性分析，并對接受任何研究治療的所有患者進(jìn)行安全性評估。該試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。

2020年8月20日至2022年2月10日，該研究評估了154例患者，其中59例符合條件的患者被隨機(jī)分配接受tiragolumab加阿替利珠單抗加貝伐珠單抗（41例）或阿替利珠單抗加貝伐珠單抗（18例）；在tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組中，有1例患者在接受任何治療前出現(xiàn)不良事件并退出研究。中位年齡為66.5歲（IQR：61.0~73.0歲）。58例患者中男性46例（79%），女性12例（21%）。大多數(shù)患者為亞洲人（23例，40%）或白人（21例，36%）。

截至臨床截止日期（2023年8月21日），tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組的中位隨訪時間為20.6個月（IQR：10.6~28.0個月），阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組的中位隨訪時間為14.0個月（IQR：4.2~18.5個月）。在tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組，證實(shí)的客觀緩解率為43%（95%CI 27%~59%；17例）；在阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組，證實(shí)的客觀緩解率為11%（95%CI 1%~35%；2例）。

兩組患者均出現(xiàn)不良事件。tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組（40例）中的瘙癢（20例 vs. 3例）、關(guān)節(jié)痛（13例 vs. 2例）和腹瀉（12例vs. 1例）的發(fā)生情況明顯高于阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組（18例），盡管這些不良反應(yīng)主要是1~2級。最常見的3~4級不良事件是高血壓（tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組6例，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組2例），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（3例 vs. 1例）和蛋白尿（2例 vs. 2例）。

在tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組中，21例（53%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，在阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組中，10例（56%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件。在tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組中，有1例患者發(fā)生治療相關(guān)死亡（由于膽汁淤積），阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組中有2例患者發(fā)生治療相關(guān)死亡（由于食管靜脈曲張出血和上消化道出血）。

在阿替利珠單抗和貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上，tiragolumab的加入似乎沒有導(dǎo)致治療相關(guān)或免疫介導(dǎo)的不良事件的顯著惡化，也沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

 （編譯 黃小鳳）