美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)Song等研究發(fā)現(xiàn)，在CAR-T中添加一種由三種激酶抑制劑組成的雞尾酒組合，可有效提升CAR-T細(xì)胞群中具有干性特征的T細(xì)胞（T_SCM）數(shù)量。T_SCM可較完全分化的T細(xì)胞更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抗腫瘤作用，這一策略有望助力提升CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性。（Nat Immunol. 2025; 26: 279-293.）

蛋白激酶在T細(xì)胞活化、分化和增殖中有重要調(diào)節(jié)作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼可減輕T細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放綜合征，阻止T細(xì)胞衰竭。靶向調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路可干預(yù)T細(xì)胞的分化命運(yùn)，PI3K激酶抑制劑可在CAR-T改造工程中，幫助富集記憶樣的T細(xì)胞亞群從而改善抗腫瘤效率。提示靶向特定激酶信號(hào)通路或同時(shí)抑制多種激酶，或可增加低分化干性CAR-T細(xì)胞富集，提高CAR-T療法抗腫瘤效果。

研究者進(jìn)行了無(wú)偏倚自動(dòng)化高通量篩選，目的是篩選出可保護(hù)T_SCM CAR-T細(xì)胞的激酶抑制劑。最終研究者篩選出3種激酶抑制劑化合物UNC10225387B、UNC10225263A 和 UNC10112761A，這3種激酶抑制劑組合可在體外實(shí)驗(yàn)中增加來(lái)自健康供體和腫瘤患者的CD45RA⁺CCR7⁺
TCF1^hi T_SCM CAR-T數(shù)量。

在CAR-T細(xì)胞改造過(guò)程中添加3種激酶抑制化合物，可顯著增加干性特征T細(xì)胞富集，經(jīng)激酶抑制劑雞尾酒組合處理獲得的CAR-T細(xì)胞，其增殖更活躍，顯示更高的抗腫瘤活性。與傳統(tǒng)改造方法相比，這種新策略改造獲得的CAR-T細(xì)胞可更顯著地控制荷瘤小鼠腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)其存活期，使其脾臟中檢出更多的CAR-T細(xì)胞，提示新的組合處理后，CAR-T具備了更優(yōu)的抗腫瘤效能。

雞尾酒組合以劑量依賴(lài)性方式靶向的特定激酶，包括ITK、ADCK3、MAP3K4和CDK13，與T_SCM樣CAR-T細(xì)胞增多直接相關(guān)。單獨(dú)抑制某一種激酶和雞尾酒組合均可促進(jìn)T_SCM樣CAR-T細(xì)胞富集，但只有雞尾酒組合處理的CAR-T顯示高效的增殖和抗腫瘤活性。研究者認(rèn)為，單純針對(duì)某一種激酶通路，細(xì)胞可能會(huì)觸發(fā)防御性代償機(jī)制，3種重疊使用可避免這種情況發(fā)生。

3激酶抑制劑雞尾酒組合可持續(xù)增加健康供體和慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的T_SCM樣CAR-T細(xì)胞數(shù)量。在對(duì)來(lái)自慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的T細(xì)胞進(jìn)行改造后，新的策略可有效增加CAR-T細(xì)胞中T_SCM數(shù)量。研究者認(rèn)為，這一策略有望用于所有類(lèi)型CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)中，加入T細(xì)胞治療產(chǎn)品后幫助提升CAR-T療法的治療效果。

 （編譯 張瑞軒 王雨萱）