美國加州大學舊金山分校Nguyen等研發(fā)了一種新型抗腫瘤療法脂肪操控移植，將分離的脂肪細胞進行基因工程改造，上調(diào)特定基因表達使其能利用更多的葡萄糖和脂肪酸，然后重新植入，使其與腫瘤競爭營養(yǎng)物質(zhì)、爭奪必需的代謝資源，從而抑制腫瘤的生長和進展。在多種小鼠腫瘤模型中，這些移植的脂肪細胞成功抑制了腫瘤生長。（Nat Biotechnol. 2025年2月4日在線版）

此前有研究發(fā)現(xiàn)，與腹部儲存能量的白色脂肪不同，棕色脂肪組織可將能量轉(zhuǎn)化為熱量釋放，寒冷條件下，棕色脂肪活性得到提升以此產(chǎn)生更多熱量。處于低溫環(huán)境下的小鼠腫瘤生長更緩慢，棕色脂肪組織是這一過程中的關(guān)鍵。將棕色脂肪細胞移植到腫瘤組織，這些棕色脂肪細胞可與腫瘤細胞競爭營養(yǎng)物質(zhì)，使腫瘤細胞不能獲取快速生長所需的能量從而抑制腫瘤生長。成人體內(nèi)棕色脂肪占比較小，僅有小部分存在于肩胛、頸部和脊柱周圍，提取這些棕色脂肪組織較為困難也難以滿足需要，于是研究者探討將體內(nèi)大量的白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪。

研究者使用CRISPR 激活技術(shù)（CRISPRa）上調(diào)白色脂肪細胞中的UCP1、PPARGC1A、PRDM16基因表達，這些基因與棕色脂肪組織（BAT）的發(fā)育和功能相關(guān)。上調(diào)這幾個基因表達水平的脂肪細胞，其葡萄糖和脂肪酸代謝能力顯著增強，表現(xiàn)出類似棕色脂肪細胞的特性，其中以上調(diào)UCP1表達水平帶來的效果最顯著。

研究者將這些工程化改造的脂肪細胞與多種腫瘤細胞如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌等共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)這些脂肪細胞可顯著抑制腫瘤細胞的增殖，降低腫瘤細胞的葡萄糖攝取、糖酵解和脂肪酸氧化能力。

研究者設計了細胞培養(yǎng)模型，培養(yǎng)皿下層培養(yǎng)腫瘤細胞，上層培養(yǎng)經(jīng)過改造的脂肪細胞，兩層之間通過特殊的嵌入薄膜隔開避免接觸。幾天后發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)干預的腫瘤細胞相比，與改造脂肪細胞共培養(yǎng)的腫瘤細胞數(shù)量顯著較少，以激活UCP1的脂肪細胞抑制腫瘤生長作用最為顯著。

在免疫缺陷小鼠模型中，工程化改造的脂肪細胞類器官與腫瘤細胞共移植，腫瘤體積顯著減小，腫瘤細胞增殖標志物顯著較少，糖酵解水平下降凋亡水平升高，血管生成減少。在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中，植入工程化改造的脂肪細胞顯著抑制了腫瘤生長。

研究者從乳腺癌患者切除組織中分離脂肪細胞進行工程化改造，發(fā)現(xiàn)改造的脂肪細胞可顯著抑制患者來源的乳腺癌類器官的生長。研究者用四環(huán)素誘導CRISPRa 系統(tǒng)構(gòu)建了可逆調(diào)控的脂肪類器官以抑制腫瘤生長。還開發(fā)了一種基于聚合物微孔支架的細胞遞送平臺，將脂肪類器官植入腫瘤附近，同樣能顯著抑制腫瘤生長。

該研究揭示了脂肪細胞作為抗腫瘤治療工具的應用潛力，通過代謝競爭來抑制腫瘤生長已在多種小鼠模型中得到證實。該策略其中一個優(yōu)勢在于脂肪細胞可通過吸脂術(shù)從患者體內(nèi)獲取，經(jīng)過工程化改造后移植回患者體內(nèi)，免疫排斥風險較低，提示這種策略有臨床應用前景，也為個體化腫瘤治療提供了新視角。

 （編譯 張瑞軒）