德國海德堡干細(xì)胞技術(shù)和實驗醫(yī)學(xué)研究所Thiel等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌可對神經(jīng)細(xì)胞重編程，使其形成纖維結(jié)構(gòu)為腫瘤提供結(jié)構(gòu)支持，同時刺激癌細(xì)胞生長并助其躲避免疫系統(tǒng)攻擊。（Nature. 2025年2月17日在線版）

多數(shù)腫瘤包括胰腺癌中都有周圍神經(jīng)的神經(jīng)纖維浸潤，參與構(gòu)成復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。然而神經(jīng)元細(xì)胞處于周圍神經(jīng)神經(jīng)節(jié)內(nèi)，遠(yuǎn)離腫瘤組織，這導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞自身的基因特征改變無法通過傳統(tǒng)肺組織測序技術(shù)揭示。

研究者為此開發(fā)了一種全新的Trace-n-Seq技術(shù)，該技術(shù)對神經(jīng)元實現(xiàn)從組織到其神經(jīng)節(jié)的逆向示蹤，隨后進(jìn)行單細(xì)胞分離和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。

借助該技術(shù)，研究者分析了超過5000個交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)元的表征（其中約4000個神經(jīng)元分別支配PDAC或健康胰腺），揭示了胰腺、胰腺炎、胰腺導(dǎo)管腺癌、黑色素瘤轉(zhuǎn)移特有的神經(jīng)細(xì)胞類型和分子網(wǎng)絡(luò)。

比較不同組織相關(guān)的神經(jīng)元特征，發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞能在多個維度重編程神經(jīng)元：引導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生更多的軸突，增加神經(jīng)纖維的數(shù)量，幫助維持腫瘤結(jié)構(gòu)；神經(jīng)細(xì)胞的代謝模式發(fā)生變化，更傾向于借助腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)用于代謝；神經(jīng)元的基因變化發(fā)出促進(jìn)腫瘤生長的信號，與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的分子下降。

胰腺腫瘤中神經(jīng)纖維高度分支并與多數(shù)腫瘤細(xì)胞接觸，胰腺癌對神經(jīng)的基因重編程，使其產(chǎn)生腫瘤特異性表征。手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)仍保留促癌特性。再次將胰腺癌細(xì)胞植入手術(shù)動物體內(nèi)，繼發(fā)腫瘤比首次移植更大。

研究者整合支配神經(jīng)元和腫瘤微環(huán)境的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集，建立了神經(jīng)-腫瘤-微環(huán)境相互作用網(wǎng)絡(luò)，明確了腫瘤誘導(dǎo)的神經(jīng)重編程，得到了胰腺癌腫瘤-神經(jīng)標(biāo)志物。藥物性誘發(fā)的去神經(jīng)化可誘導(dǎo)促炎性腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑治療效果。小鼠模型中用靶向神經(jīng)毒素阻斷與胰腺腫瘤的神經(jīng)連接時，腫瘤再次對免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗敏感，腫塊縮小到對照組的1/6。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可帶來周圍神經(jīng)病變，抑制胰腺導(dǎo)管腺癌的生長，與去神經(jīng)化合用有協(xié)同抗腫瘤效用。用白蛋白結(jié)合型紫杉醇阻斷感覺神經(jīng)，用一種神經(jīng)毒素關(guān)閉交感神經(jīng)元，腫瘤體積縮小90%以上。阻斷神經(jīng)與腫瘤之間的鏈接，同時聯(lián)合化療和/或免疫檢查點抑制劑或是未來有效治療胰腺癌的策略，研究者計劃開展相應(yīng)的早期臨床試驗對此進(jìn)行探索。 （編譯 張瑞軒）