美國研究者Bréart等報告的研究顯示，白介素-27（IL-27）可幫助CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）維持代謝適能性和細(xì)胞毒性功能，使其在腫瘤微環(huán)境中保持抗腫瘤戰(zhàn)斗力，激活相應(yīng)受體可使IL-27發(fā)揮作用與現(xiàn)有免疫療法協(xié)同增效。（Nature. 2025年2月5日在線版）

IL-27是IL6/IL-12細(xì)胞因子家族成員之一，細(xì)胞因子可對T細(xì)胞和抗腫瘤免疫帶來影響。既往研究證實，IL-27可作用于CD4 +T 細(xì)胞，通過助力TH1型CD4 +T細(xì)胞分化等正向調(diào)控免疫應(yīng)答，不過IL-27對CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞影響尚不清楚。

研究團(tuán)隊基于TCGA數(shù)據(jù)庫中皮膚黑色素瘤（免疫原性較強）資料及腫瘤模型小鼠RNA測序數(shù)據(jù)，分析了細(xì)胞毒性T細(xì)胞標(biāo)志性基因（如GZMA/B/H等）的表達(dá)特征與各類細(xì)胞因子編碼基因表達(dá)水平相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞基因表達(dá)特征與IL-27兩個亞基的編碼基因即IL27和EBI3表達(dá)水平呈強相關(guān)，提示IL-27可能在細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用，該結(jié)論可外推到不同實體瘤。

測序數(shù)據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境中的IL-27僅由髓系細(xì)胞產(chǎn)生，表達(dá)相應(yīng)受體IL-27R的限于T細(xì)胞和NK細(xì)胞。IL-27與受體結(jié)合后，激活其內(nèi)部的STAT1和STAT3信號通路，上調(diào)多個細(xì)胞毒性和細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞處于高戰(zhàn)斗力和高速增殖的狀態(tài)，能高效識別和殺死腫瘤細(xì)胞；維持快速增殖狀態(tài)對維持腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量非常重要，只有足夠的細(xì)胞毒性T細(xì)胞才能有效對抗腫瘤；同時增強其糖酵解和氧化磷酸化能力，為其提供能量供應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，對荷瘤小鼠使用IL-27中和性抗體，可使腫瘤加速生長，瘤內(nèi)浸潤的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞顯著減少，細(xì)胞毒性標(biāo)志物表達(dá)水平和增殖速率顯著下降。IL-27與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同增效，小鼠實驗中，注射編碼IL-27的重組表達(dá)質(zhì)粒來激活I(lǐng)L-27R，聯(lián)合PD-L1抑制劑使用較單獨使用IL-27或PD-L1抑制劑可更顯著抑制腫瘤生長。

由于細(xì)胞因子在體內(nèi)會被快速清除，直接使用IL-27本體用于臨床治療可能難以達(dá)到理想效果。研究者開發(fā)了一種與IL-27作用相似但半衰期延長200倍的異二聚體蛋白IL-27-Fc，這種蛋白由IL-27的兩個亞基與IgG2a Fc片段融合而成，IL-27-Fc能與IL-27一樣幫助CD8+ 細(xì)胞毒性T細(xì)胞維持高戰(zhàn)力和高速增殖狀態(tài)，對荷瘤小鼠發(fā)揮相似的抗腫瘤效果。

研究團(tuán)隊分析了多項臨床試驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受PD-L1抑制劑單藥治療的晚期肺癌（OAK研究）和尿路上皮癌患者研究（IMvigor210/211研究）中，IL27和EBI3基因高表達(dá)與患者對免疫療法應(yīng)答良好和預(yù)后良好相關(guān)，提示IL-27可作為篩選適合免疫療法患者人群的標(biāo)志物。

 （編譯 張瑞軒）