美國(guó)麻省總醫(yī)院癌癥中心Riedl等報(bào)告，獲得性RAS/MAPK改變是結(jié)直腸癌中檢測(cè)到的對(duì)KRAS G12C突變的選擇性抑制劑（KRASG12Ci）耐藥的復(fù)發(fā)性驅(qū)動(dòng)因素，其在非小細(xì)胞肺癌中也不常見(jiàn)。臨床前數(shù)據(jù)表明，新的（K）RAS抑制劑可以克服這些耐藥性的改變。（Ann Oncol. 2025年2月4日在線(xiàn)版）

KRASG12Ci已被證明對(duì)攜帶KRAS G12C突變的癌癥有效。然而，耐藥性總會(huì)發(fā)生，導(dǎo)致短暫的緩解。為了確定對(duì)KRASG12Ci獲得性耐藥的基因組圖譜，并闡明新型KRAS抑制劑是否能克服這些耐藥機(jī)制，該研究自美國(guó)兩家癌癥中心納入KRASG12Ci治療疾病進(jìn)展后的游離DNA樣本以便評(píng)估基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，同時(shí)還評(píng)估了另外6項(xiàng)已發(fā)表研究的數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示：總共分析了143例患者；其中非小細(xì)胞肺癌患者68例，結(jié)直腸癌患者58例；KRASG12Ci單藥治療109例，聯(lián)合抗EGFR抗體治療30例。66例（46%）患者發(fā)生RAS/MAPK改變，其中56例（39%）發(fā)生≥1個(gè)新的KRAS改變，33例（23%）有多個(gè)共存改變。獲得性改變的基因組圖譜包括KRAS激活突變（占25%）、KRAS擴(kuò)增（22%）、RAF/MAPK突變/融合（21%）、KRAS switch-Ⅱ口袋突變（14%）和NRAS/HRAS突變（8%）。

值得注意的是，獲得性RAS/MAPK改變≥1個(gè)的比例在結(jié)直腸癌患者中要顯著高于非小細(xì)胞肺癌患者中（69% vs. 26%，P<0.001）。功能研究證實(shí)，大多數(shù)改變是耐藥驅(qū)動(dòng)型改變。sotorasib、adagrasib和divarasib對(duì)KRASswitch-Ⅱ口袋突變表現(xiàn)出不同的活性，但都對(duì)RAS（ON） G12C選擇性三聯(lián)復(fù)合物抑制劑RM-018有反應(yīng)。KRAS選擇性抑制劑Pan-KRAS-In-1可有效靶向KRAS激活突變，RAS（ON）多重選擇性三聯(lián)復(fù)合物抑制劑RMC-7797對(duì)所有RAS改變都高度有效。 

 （編譯 趙靜）