美國麻省總醫(yī)院癌癥中心Riedl等報告，獲得性RAS/MAPK改變是結直腸癌中檢測到的對KRAS G12C突變的選擇性抑制劑（KRASG12Ci）耐藥的復發(fā)性驅動因素，其在非小細胞肺癌中也不常見。臨床前數據表明，新的（K）RAS抑制劑可以克服這些耐藥性的改變。（Ann Oncol. 2025年2月4日在線版）

KRASG12Ci已被證明對攜帶KRAS G12C突變的癌癥有效。然而，耐藥性總會發(fā)生，導致短暫的緩解。為了確定對KRASG12Ci獲得性耐藥的基因組圖譜，并闡明新型KRAS抑制劑是否能克服這些耐藥機制，該研究自美國兩家癌癥中心納入KRASG12Ci治療疾病進展后的游離DNA樣本以便評估基因組測序數據，同時還評估了另外6項已發(fā)表研究的數據。

結果顯示：總共分析了143例患者；其中非小細胞肺癌患者68例，結直腸癌患者58例；KRASG12Ci單藥治療109例，聯合抗EGFR抗體治療30例。66例（46%）患者發(fā)生RAS/MAPK改變，其中56例（39%）發(fā)生≥1個新的KRAS改變，33例（23%）有多個共存改變。獲得性改變的基因組圖譜包括KRAS激活突變（占25%）、KRAS擴增（22%）、RAF/MAPK突變/融合（21%）、KRAS switch-Ⅱ口袋突變（14%）和NRAS/HRAS突變（8%）。

值得注意的是，獲得性RAS/MAPK改變≥1個的比例在結直腸癌患者中要顯著高于非小細胞肺癌患者中（69% vs. 26%，P<0.001）。功能研究證實，大多數改變是耐藥驅動型改變。sotorasib、adagrasib和divarasib對KRASswitch-Ⅱ口袋突變表現出不同的活性，但都對RAS（ON） G12C選擇性三聯復合物抑制劑RM-018有反應。KRAS選擇性抑制劑Pan-KRAS-In-1可有效靶向KRAS激活突變，RAS（ON）多重選擇性三聯復合物抑制劑RMC-7797對所有RAS改變都高度有效。 

 （編譯 趙靜）