北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院彭智教授報(bào)告了PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白SHR-1701聯(lián)合或不聯(lián)合CAPOX，一線治療HER2陰性晚期G/GEJA的全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究的骨髓抑制相關(guān)結(jié)果。研究顯示，針對(duì)HER2陰性胃/胃食管交界處腺癌（G/GEJA），SHR-1701可改善化療相關(guān)骨髓抑制的潛力。（摘要號(hào) 335）

阻斷TGF-β信號(hào)通路有助于促進(jìn)化療誘導(dǎo)的骨髓抑制的恢復(fù)。SHR-1701是一種雙功能融合蛋白，可同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β通路。

在這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期研究（NCT04950322）中，在既往未經(jīng)治療的、不可切除的、HER2陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJA患者中，SHR-1701聯(lián)合CAPOX與安慰劑聯(lián)合CAPOX相比，在總生存期（OS）上顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且有臨床意義的益處（ESMO 2024，LBA60）。在此報(bào)告SHR-1701對(duì)化療相關(guān)骨髓抑制的影響。

總計(jì)有364例和366例患者分別在SHR-1701組和安慰劑組接受了指定治療。截至2024年5月20日，根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)的中位隨訪時(shí)間為13.6個(gè)月，兩組所有藥物的暴露持續(xù)時(shí)間相似。治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率總體相當(dāng)（任何級(jí)別：SHR-1701組為97.8%，安慰劑組為98.4%；≥3級(jí)：62.6% vs. 59.0%）。SHR-1701組將任何級(jí)別血小板計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率分別降低了8.7%、10.1%和11.2%，≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率分別降低了9.1%、4.3%和1.6%。與安慰劑組相比，SHR-1701組使用血小板生長(zhǎng)因子（30.2% vs. 42.9%）和白細(xì)胞生長(zhǎng)因子（32.7% vs. 39.6%）的患者均較少。

研究者說(shuō)

該研究中，SHR-1701具有降低骨髓抑制發(fā)生的作用，究其機(jī)制，可能與TGF-β通路相關(guān)。TGF-β通路可以抑制造血干細(xì)胞的分化，而SHR-1701對(duì)TGF-β的抑制作用可能阻斷上述過(guò)程。我們?cè)诖隧?xiàng)研究中非常明顯的看到了，SHR-1701對(duì)血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞的減少的緩解作用，為其后續(xù)在臨床實(shí)踐中與化療聯(lián)合提供了重要參考。另一個(gè)PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白M7824同樣在臨床試驗(yàn)中也顯示對(duì)骨髓的保護(hù)作用。已開(kāi)展相關(guān)研究工作，為未來(lái)更好地理解其對(duì)骨髓抑制的保護(hù)作用提供參考，更好地為患者服務(wù)。

SHR-1701是我國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床的PD-L1/TGF-βⅡ雙特異性抗體。在臨床中，PD-1抑制的有效率不夠理想，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，除了PD-1以外，免疫逃逸的通路還有TGF-β、TIM-3、CTLA-4等多種方式。進(jìn)一步的研究證實(shí)了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β是導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效的一個(gè)重要原因，因此在抑制PD-L1的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步引入TGF-β抑制劑，可能進(jìn)一步改善對(duì)腫瘤的抑制作用。

PD-L1/TGF-βⅡ雙特異性抗體SHR-1701在臨床研究中的表現(xiàn)也反應(yīng)了其機(jī)制的優(yōu)勢(shì)。我中心所領(lǐng)銜的此項(xiàng)研究證實(shí)了SHR-1701聯(lián)合CAPOX方案用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陰性胃/胃食管結(jié)合部腺癌（G/GEJA）患者，可較安慰劑聯(lián)合CAPOX組具有顯著的生存獲益，且能夠有效緩解化療導(dǎo)致的骨髓抑制。相信隨著SHR-1701相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷豐富和日漸成熟，其有極大可能改寫HER2陰性胃/胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療格局。

如今，SHR-1701還在肺癌、直腸癌、鼻咽癌、宮頸癌等領(lǐng)域相繼展開(kāi)了探索。而且基于其緩解化療相關(guān)骨髓抑制的特征，SHR-1701與化療等聯(lián)合應(yīng)用具有更大潛力，將為泛癌種治療帶來(lái)更多選擇。 （編譯 鄧敏）