上海胸科醫(yī)院陸舜教授等報(bào)告，在經(jīng)治的、攜帶HER2突變的、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，新型抗體-藥物偶合物trastuzumab rezetecan獲得了73%的緩解率，且安全性可控并與類似藥物德曲妥珠單抗的相當(dāng)。（Lancet Oncol. 2025年2月25日在線版）

trastuzumab rezetecan（又名SHR-A1811）是一種新型的抗體-藥物偶合物，由人源化的靶向HER2的單克隆抗體、可裂解的四肽基接頭和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑組成。該項(xiàng)代號(hào)為HORIZON-Lung的多中心、單臂、Ⅰ/Ⅱ期研究自中國(guó)35家醫(yī)院納入年齡為18~75歲的、攜帶激活型HER2突變的、ECOG PS評(píng)分0~1的、含鉑化療聯(lián)合抗PD-1或抗PD-L1治療后疾病進(jìn)展或?qū)υ撀?lián)合治療方案不耐受的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，靜脈給予trastuzumab rezetecan 4.8 mg/kg q21。

在Ⅰ期階段，trastuzumab rezetecan顯示出初步的抗腫瘤活性和良好的安全性。本次報(bào)告的Ⅱ期階段旨在進(jìn)一步評(píng)估trastuzumab rezetecan在推薦劑量下的活性和安全性。主要終點(diǎn)是由獨(dú)立監(jiān)察委員會(huì)評(píng)估的客觀緩解率。

結(jié)果顯示，2023年4月14日至2023年12月14日，94例患者被招募并接受治療。42例（45%）男性，52例（55%）為女性；92例（98%）為漢族，2例（2%）為其他民族。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2024年6月14日），中位隨訪8.7個(gè)月（IQR：7.0~10.4個(gè)月）。69例（73%，95%CI 63.3%~82.0%）獲得了經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解（全部為部分緩解）；另有25%的疾病穩(wěn)定率，其中大多數(shù)患者的靶病灶均有縮減；最終疾病控制率達(dá)到98.9%。6個(gè)月時(shí)的緩解率為83.9%，數(shù)據(jù)截止時(shí)的為74%。

中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.5個(gè)月，6個(gè)月PFS率為86.8%?；€時(shí)有腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為9.9個(gè)月，無(wú)腦轉(zhuǎn)移者的為11.5個(gè)月。

最常見(jiàn)的3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（40%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（27%）、貧血（23%）、血小板計(jì)數(shù)減少（11%）和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（7%）。22例（23%）患者發(fā)生了重度的TRAE，包括血小板計(jì)數(shù)減少（6%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（6%）、間質(zhì)性肺病（5%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（4%）、貧血（4%）、嘔吐（3%）、肺炎（3%）、低鈉血癥（2%）/發(fā)熱（1%）、小腸梗阻（1%）、惡心（1%）和慢性阻塞性肺?。?%）。

7%的患者報(bào)告有間質(zhì)性肺病，中位發(fā)病時(shí)間為84天。TRAE導(dǎo)致30%的患者劑量中斷，17%劑量減少，1例劑量中止（因3級(jí)間質(zhì)性肺?。?。未見(jiàn)治療相關(guān)的死亡。

研究解讀

研究者表示，如果獲得批準(zhǔn)，trastuzumab rezetecan可以成為一小部分腫瘤攜帶HER2突變患者的一種新選擇。

德國(guó)研究者Brueckl評(píng)論指出，HORIZON-Lung 研究與之前另一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的類似研究（DESTINY-Lung05，使用德曲妥珠單抗）有間接對(duì)比的可能。因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究存在一些類似的因素，例如入組患者基本均為同一民族、有相似的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、有相似的藥物和研究設(shè)計(jì)類型、有相同的主要終點(diǎn)和治療路線等。對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，trastuzumab rezetecan在客觀緩解率和疾病控制率方面均優(yōu)于德曲妥珠單抗，且具有相似的毒性和更輕的間質(zhì)性肺病，這種改善可能為trastuzumab rezetecan的不同設(shè)計(jì)所致（其藥物抗體比為6∶1，接頭和有效載荷間有一些修飾，進(jìn)而提高穩(wěn)定性并防止毒素的早期釋放）。

不過(guò)，來(lái)自HORIZON Lung的數(shù)據(jù)仍不成熟，因?yàn)橹形浑S訪期較短（8.7個(gè)月），尚無(wú)關(guān)于PFS和總生存期的確切數(shù)據(jù)。目前，所有抗HER2抗體-藥物偶合物的臨床研究均無(wú)同條件下對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療（多西他賽）的Ⅲ期結(jié)果，有待進(jìn)一步研究。 （編譯 馮婧）