上海胸科醫(yī)院陸舜教授等報告，在經治的、攜帶HER2突變的、非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，新型抗體-藥物偶合物trastuzumab rezetecan獲得了73%的緩解率，且安全性可控并與類似藥物德曲妥珠單抗的相當。（Lancet Oncol. 2025年2月25日在線版）

trastuzumab rezetecan（又名SHR-A1811）是一種新型的抗體-藥物偶合物，由人源化的靶向HER2的單克隆抗體、可裂解的四肽基接頭和DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑組成。該項代號為HORIZON-Lung的多中心、單臂、Ⅰ/Ⅱ期研究自中國35家醫(yī)院納入年齡為18~75歲的、攜帶激活型HER2突變的、ECOG PS評分0~1的、含鉑化療聯合抗PD-1或抗PD-L1治療后疾病進展或對該聯合治療方案不耐受的、局部晚期或轉移性NSCLC患者，靜脈給予trastuzumab rezetecan 4.8 mg/kg q21。

在Ⅰ期階段，trastuzumab rezetecan顯示出初步的抗腫瘤活性和良好的安全性。本次報告的Ⅱ期階段旨在進一步評估trastuzumab rezetecan在推薦劑量下的活性和安全性。主要終點是由獨立監(jiān)察委員會評估的客觀緩解率。

結果顯示，2023年4月14日至2023年12月14日，94例患者被招募并接受治療。42例（45%）男性，52例（55%）為女性；92例（98%）為漢族，2例（2%）為其他民族。

在數據截止時（2024年6月14日），中位隨訪8.7個月（IQR：7.0~10.4個月）。69例（73%，95%CI 63.3%~82.0%）獲得了經確認的客觀緩解（全部為部分緩解）；另有25%的疾病穩(wěn)定率，其中大多數患者的靶病灶均有縮減；最終疾病控制率達到98.9%。6個月時的緩解率為83.9%，數據截止時的為74%。

中位緩解持續(xù)時間尚未達到。中位無進展生存期（PFS）為11.5個月，6個月PFS率為86.8%?；€時有腦轉移患者的中位PFS為9.9個月，無腦轉移者的為11.5個月。

最常見的3~4級治療相關不良事件（TRAE）為中性粒細胞計數減少（40%）、白細胞計數減少（27%）、貧血（23%）、血小板計數減少（11%）和淋巴細胞計數減少（7%）。22例（23%）患者發(fā)生了重度的TRAE，包括血小板計數減少（6%）、中性粒細胞計數減少（6%）、間質性肺?。?%）、白細胞計數減少（4%）、貧血（4%）、嘔吐（3%）、肺炎（3%）、低鈉血癥（2%）/發(fā)熱（1%）、小腸梗阻（1%）、惡心（1%）和慢性阻塞性肺?。?%）。

7%的患者報告有間質性肺病，中位發(fā)病時間為84天。TRAE導致30%的患者劑量中斷，17%劑量減少，1例劑量中止（因3級間質性肺病）。未見治療相關的死亡。

研究解讀

研究者表示，如果獲得批準，trastuzumab rezetecan可以成為一小部分腫瘤攜帶HER2突變患者的一種新選擇。

德國研究者Brueckl評論指出，HORIZON-Lung 研究與之前另一項在中國開展的類似研究（DESTINY-Lung05，使用德曲妥珠單抗）有間接對比的可能。因為這兩項研究存在一些類似的因素，例如入組患者基本均為同一民族、有相似的人口統(tǒng)計數據、有相似的藥物和研究設計類型、有相同的主要終點和治療路線等。對比后發(fā)現，trastuzumab rezetecan在客觀緩解率和疾病控制率方面均優(yōu)于德曲妥珠單抗，且具有相似的毒性和更輕的間質性肺病，這種改善可能為trastuzumab rezetecan的不同設計所致（其藥物抗體比為6∶1，接頭和有效載荷間有一些修飾，進而提高穩(wěn)定性并防止毒素的早期釋放）。

不過，來自HORIZON Lung的數據仍不成熟，因為中位隨訪期較短（8.7個月），尚無關于PFS和總生存期的確切數據。目前，所有抗HER2抗體-藥物偶合物的臨床研究均無同條件下對比標準治療（多西他賽）的Ⅲ期結果，有待進一步研究。 （編譯 馮婧）