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北京大學腫瘤醫(yī)院

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mRNA新抗原疫苗可長效抗擊胰腺癌

作者: 來源: 發(fā)布時間:2025-04-02

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Balachandran等報告的Ⅰ期臨床試驗顯示,mRNA新抗原疫苗autogene cevumeran(BNT122)可持續(xù)降低手術切除胰腺導管腺癌(PDAC)患者疾病復發(fā)風險,對疫苗應答患者復發(fā)風險較未應答患者降低86%。(Nature. 2025年2月19日在線版)

胰腺癌致死率高被稱為癌癥之王,確診患者5年生存率僅1%。即使確診較早接受手術切除,約60%~80%患者術后會出現(xiàn)復發(fā)。mRNA疫苗在腫瘤治療領域研究近年來取得進展,2023年mRNA疫苗榮獲諾獎的前幾個月,抗癌mRNA疫苗取得突破性進展。在治療胰腺癌的Ⅰ期臨床研究中,由基因泰克和BioNTech公司共同開發(fā)的mRNA個體化新抗原疫苗autogene cevumeran(BNT122)表現(xiàn)出良好的安全性和出色的療效,50%的患者對疫苗治療產(chǎn)生應答,且mRNA疫苗與化療和免疫治療的序貫聯(lián)用,使胰腺癌的復發(fā)和患者死亡風險,較未實現(xiàn)應答的患者下降92%(HR=0.08)。

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時隔兩年,研究團隊再次在《自然》雜志報告了這項試驗的后續(xù)分析結果。結果表明,在接受手術切除腫瘤的PDAC患者中,這款個體化定制的mRNA新抗原疫苗可誘導患者產(chǎn)生腫瘤特異性的CD8陽性T細胞免疫應答,持續(xù)降低患者的疾病復發(fā)風險,改善患者生存。這些T細胞能夠在患者體內維持效應功能長達3年以上,部分T細胞甚至壽命超過10年,提供長期免疫保護。

新抗原是指由腫瘤特異性基因突變產(chǎn)生的特異性蛋白質片段,僅由腫瘤細胞表達。這些突變蛋白被人體免疫系統(tǒng)識別為外來物,對其產(chǎn)生免疫反應。但PDAC往往無法產(chǎn)生高質量的新抗原,導致T細胞無法有效抗擊。個體化疫苗開發(fā)處理是腫瘤特異性表達的新抗原,利用新抗原激活T細胞促進其增殖和遷移,從而發(fā)揮抗擊腫瘤的作用。該研究中的mRNA新抗原疫苗可在一個mRNA分子中編碼數(shù)十種新抗原,激發(fā)人體針對腫瘤細胞產(chǎn)生更全面的免疫反應,防止腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊。

這項Ⅰ期臨床試驗共招募16例PDAC患者,旨在初步評估m(xù)RNA新抗原疫苗autogene cevumeran的可行性和安全性?;颊咴诟涡允中g后接受單劑量PD-L1抑制劑阿替利珠單抗治療,根據(jù)其腫瘤樣本制備mRNA疫苗;患者接受8劑autogene cevumeran注射后,再行12個周期mFOLFIRINOX方案輔助化療,最后注射1劑加強針疫苗。

此次報告的結果顯示,平均3.2年隨訪期內,8例患者在接種疫苗后產(chǎn)生了強烈的新抗原特異性CD8+T細胞免疫應答,且未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或死亡;其余8例對治療無應答患者,中位無復發(fā)生存時間(RFS)為13.4個月(HR=0.14,95%CI 0.03~0.59,P=0.007)。

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研究者使用CloneTrack技術,追蹤了8例應答者的T細胞克隆動態(tài)變化。結果顯示,疫苗誘導產(chǎn)生了29種針對新抗原有特異性反應的T細胞克隆。這些T細胞在疫苗初始接種后經(jīng)歷了顯著擴增,約有77%在6次或更少的初始接種劑量后達到擴增峰值,擴增倍數(shù)可達100倍或更多。

研究者發(fā)現(xiàn),疫苗可激發(fā)持久的T細胞擴增,即使患者接受了可能損傷免疫系統(tǒng)的化療,經(jīng)疫苗誘導擴增的T細胞仍保持功能,且在接種疫苗加強針后能再次擴增。疫苗誘導產(chǎn)生的T細胞中位存活期為1.1年,半衰期約為40天。在接種加強針之后,這些T細胞的存活期更是顯著延長,預計能達到7.7年,30%的T細胞克隆預估壽命甚至超過10年。這些靶向腫瘤新抗原的T細胞在血液循環(huán)中持久存在,有望發(fā)揮長久預防腫瘤復發(fā)的作用。

在接種疫苗后的2年多時間里(中位隨訪2.95年),研究者觀察到86%的T細胞克隆仍然在患者的外周血中持續(xù)存活,占外周T細胞總數(shù)的0.07%左右,占比在接種疫苗3.8年后達到1.1%。

據(jù)悉,BioNTech已啟動多項Ⅱ期臨床試驗,在結直腸癌、PDAC和黑色素瘤患者中評估autogene cevumeran作為輔助療法的效果。

除了存活的時間長,這些T細胞還長期保持功能,不發(fā)生耗竭。從細胞表型來看,疫苗誘導產(chǎn)生的T細胞經(jīng)歷了從增殖狀態(tài)到效應狀態(tài),再到組織駐留記憶T細胞樣(TRM-like)狀態(tài)的轉變,并在TRM-like狀態(tài)下保留較高的新抗原特異性效應功能。體外實驗結果表明,在接種疫苗3.6年后,應答者的CD8+T細胞仍然能夠有效識別和攻擊新抗原,產(chǎn)生細胞因子IFN-γ、TNF-α并發(fā)揮細胞毒性作用。

應答者中,有2例患者腫瘤復發(fā)。研究者發(fā)現(xiàn),復發(fā)的2例患者由疫苗誘導的新抗原特異性T細胞免疫反應較弱,且壽命短或免疫反應出現(xiàn)的時間晚。疫苗誘導產(chǎn)生的T細胞能浸潤到患者的復發(fā)病灶,且攜帶疫苗新抗原的腫瘤細胞數(shù)量減少,表明疫苗的免疫反應對腫瘤細胞的突變產(chǎn)生了選擇性壓力。

該研究結果為mRNA疫苗作為腫瘤輔助治療提供了強有力的支持,尤其是在針對腫瘤突變新抗原的個體化治療方面。雖然尚需要更多的臨床試驗來確證這些結果,但這一發(fā)現(xiàn)為未來抗癌mRNA疫苗的廣泛應用奠定了基礎。

 (編譯 王悅寧)

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