大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤干細(xì)胞研究院劉強(qiáng)、彭飛及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院徐嶺植等報(bào)告研究顯示，心理壓力顯著降低嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）等腸菌豐度，進(jìn)而導(dǎo)致短鏈脂肪酸丁酸含量下降，最終促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞往驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)的癌癥干樣細(xì)胞發(fā)展。（Signal Transduct Target Ther. 2025, 10: 79.）

給模型小鼠補(bǔ)充Akk菌、丁酸鹽或高纖維食物，可顯著逆轉(zhuǎn)心理壓力誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)和干性。

研究團(tuán)隊(duì)此前即已發(fā)現(xiàn)精神壓力導(dǎo)致乳腺癌的干性，系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步探索?；谝延醒芯堪l(fā)現(xiàn)壓力改變腸道菌群，而腸菌變化也與腫瘤干樣狀態(tài)有關(guān)，研究者計(jì)劃從腸道微生物入手，探討精神壓力導(dǎo)致乳腺癌干性的機(jī)制。

研究者基于無菌（GF）小鼠和無特定病原體（SPF）小鼠構(gòu)建了腫瘤模型，讓兩組小鼠分別接受慢性束縛應(yīng)激（CRS）處理或不處理（對(duì)照）。在無特定病原體小鼠中，慢性束縛應(yīng)激處理組的腫瘤比對(duì)照組大，干性因子（Nanog和Sox2）表達(dá)水平顯著升高；在無菌小鼠中，兩組腫瘤大小無差異，干性因子亦無差異。提示在精神壓力促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和癌癥干樣狀態(tài)的過程中，腸道微生物發(fā)揮重要作用。

與對(duì)照組相比，慢性束縛應(yīng)激處理組小鼠糞便樣本微生物的α多樣性無變化，β多樣性則有很大差異。具體到單個(gè)細(xì)菌，在三種不同的乳腺癌小鼠模型中，均可觀察到慢性束縛應(yīng)激處理小鼠糞便樣本中的Akk菌顯著減少。通過灌胃補(bǔ)充Akk菌，不僅可消除慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為，還能抑制腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤中干性因子表達(dá)也被遏制。

研究者分析了幾組小鼠體內(nèi)代謝物變化，尤其是短鏈脂肪酸（SCFA）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性束縛應(yīng)激導(dǎo)致小鼠糞便、腫瘤和血清樣本中丁酸水平顯著下降，補(bǔ)充Akk菌可提升慢性束縛應(yīng)激小鼠糞便中丁酸水平。Akk菌的代謝產(chǎn)物中并無丁酸鹽，僅有乙酸鹽和丙酸鹽，提示Akk菌可能調(diào)節(jié)其他腸菌產(chǎn)生了丁酸鹽。

給抗生素處理的小鼠模型灌胃Akk菌，不影響腫瘤生長(zhǎng)。元基因組測(cè)序結(jié)果顯示，與單純慢性束縛應(yīng)激組相比，灌胃Akk菌的慢性束縛應(yīng)激小鼠體內(nèi)Akk菌及產(chǎn)丁酸的腸菌（包括Anaerostipes hadrus、Clostridium butyricum和Roseburia inulinivorans）豐度顯著增加。給慢性束縛應(yīng)激處理的乳腺癌小鼠模型補(bǔ)充丁酸鈉（NaBu），可抑制腫瘤生長(zhǎng)，干性因子NANOG和SOX2水平增加也被逆轉(zhuǎn)。給小鼠補(bǔ)充有助于丁酸產(chǎn)生的高纖維食物（HFD），也能產(chǎn)生類似效果。

這些研究結(jié)果表明，Akk菌、NaBu或高纖維食物，均可顯著抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、焦慮樣行為和癌癥的干樣特性。

研究結(jié)果提示，丁酸鹽抑制組蛋白去乙?；福?/span>HDACs）活性，進(jìn)而促進(jìn)RNA結(jié)合蛋白鋅指蛋白36（ZFP36）表達(dá)。ZFP36與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP5）編碼基因mRNA結(jié)合，并降低其穩(wěn)定性，導(dǎo)致LRP5水平降低。LRP5是激活干性維持信號(hào)通路Wnt/β-catenin關(guān)鍵分子。

也就是說，心理壓力降低Akk菌豐度，抑制丁酸產(chǎn)生，導(dǎo)致LRP5水平上升，Wnt/β-catenin通路被激活，最終乳腺癌獲得干性；在補(bǔ)充Akk菌或丁酸鹽后，LRP5被抑制，下游促癌細(xì)胞干性通路也被抑制。

研究者分析乳腺癌患者臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，焦慮和抑郁評(píng)分與患者Akk菌和丁酸水平負(fù)相關(guān)，與LRP5/β-catenin表達(dá)水平正相關(guān)。說明上述機(jī)制在乳腺癌患者體內(nèi)也存在。對(duì)有心理壓力的乳腺癌患者，Akk菌和高纖維食物或是潛在的干預(yù)手段。

該研究揭示了精神壓力促癌新機(jī)制，也為腫瘤的臨床治療提供了新的潛在干預(yù)手段。不過，在相關(guān)臨床研究結(jié)果出來前，尚不建議腫瘤患者自行用Akk菌和高纖維食物干預(yù)癌癥。（編譯 王悅寧）