英國劍橋大學Yang等研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠降低血栓素A₂（TXA₂）分子水平，重新激活T細胞腫瘤擊殺活性，清除血液中的轉移性腫瘤細胞。血小板衍生的血栓素A₂（TXA₂）作用于T細胞受體，通過依賴Rho鳥嘌呤交換因子1（ARHGEF1）的免疫抑制途徑抑制T細胞效應功能。而老藥阿司匹林恰是血小板分泌TXA₂的抑制劑，該研究或找到了阿司匹林抑制腫瘤轉移的新機制通路，通過激活自身免疫來抑制腫瘤患者的腫瘤轉移。（Nature. 2025年3月5日在線版）

研究者致力于探尋腫瘤轉移過程中發(fā)揮關鍵作用的分子機制，此前開展過研究，對小鼠810個基因進行了大規(guī)模體內遺傳學篩選，鎖定了15個對腫瘤轉移有影響的基因。通過基因工程敲除小鼠中的這15個基因，再給小鼠注射B16黑色素瘤細胞，缺失Arhgef1的小鼠肺部轉移數(shù)量顯著減少。用LL/2肺癌細胞再次實驗，也能觀察到類似結果。MMTV-PyMT突變的自發(fā)性乳腺癌小鼠和MC38結直腸癌異種移植小鼠中，均可觀察到Arhgef1缺失對腫瘤轉移的抑制作用。

Arhgef1缺陷小鼠的T細胞活性得到增強：其細胞增殖更加活躍、能分泌更多效應分子、更難進入耗竭狀態(tài)。這些變化促使T細胞能持續(xù)活躍地監(jiān)視和清除游離的腫瘤細胞，阻止腫瘤細胞形成新的轉移灶。

研究者分析了信號通路上下游發(fā)現(xiàn)，血小板分泌的TXA₂竟與Arhgef1有顯著聯(lián)系。ARHGEF1主要在造血譜系細胞中表達。研究者測試了各種造血譜系細胞，發(fā)現(xiàn)T細胞功能有顯著不同。Arhgef1缺失T細胞，IFNγ等細胞因子分泌顯著增加、PD-1等耗竭標志物表達降低，抗腫瘤免疫功能顯著增強。

研究者分析了T細胞中Arhgef1上下游的受體和配體，發(fā)現(xiàn)Arhgef1可被G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）激活，進而激活GTP酶RhoA啟動細胞內信號轉導。篩選能與Arhgef1相互作用的GPCR發(fā)現(xiàn)，完全依賴于Arhgef1起到抑制T細胞作用的GPCR，指向的U46619，是一種TXA₂類似物。

TXA₂是一種循環(huán)中的血小板產生分泌的凝血因子，可幫助血液凝結、防止傷口出血，但也與卒中和心臟病發(fā)作有關。TXA₂的產生依賴血小板表達的環(huán)氧化酶（COX），COX抑制劑阿司匹林的抗凝血作用，正是通過減少TXA₂產生實現(xiàn)的。提示阿司匹林或有望成為抑制腫瘤轉移的利器。研究者重新選取一批小鼠。實驗組小鼠飲用水中加入阿司匹林，對照組為常規(guī)飲用水，所有小鼠進行了黑色素瘤移植。結果顯示，攝入阿司匹林的小鼠血清中TXB₂（TXA₂的代謝產物）水平顯著下降，同時肺部腫瘤細胞轉移灶數(shù)量更少。用阿司匹林治療黑色素瘤小鼠可顯著降低腫瘤轉移頻率，小鼠血清中TXA₂代謝物水平顯著降低。

已有大型隨機對照試驗薈萃分析顯示，阿司匹林與多種腫瘤發(fā)生及轉移風險降低有關，該研究為阿司匹林抗癌再添力證。但阿司匹林作用有一定劑量效應，到底如何給藥才能起到理想的臨床效果，在有大規(guī)模試驗證實之前，尚無法確定。

研究者認為，阿司匹林的免疫調節(jié)作用可使其成為其他免疫療法的有力補充，阿司匹林與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用或可增強抗腫瘤免疫反應。不過，該研究對象為小鼠模型，結果不代表一定適用于人體，用于人體之前需要有人體臨床試驗驗證。

 （編譯 王悅寧）