南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院何肖龍、周宏偉、崔春暉與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院高杰等,通過對7個獨立隊列的結(jié)直腸癌（CRC）患者腸道菌群進行宏基因組分析后發(fā)現(xiàn)，CRC患者中普遍存在肽聚糖合成酶基因豐度下降的現(xiàn)象。（Gut. 2025年2月27日在線版）

靶向質(zhì)譜檢測分析顯示，一種特定PGFs，N-乙酰胞壁酸（NAM），其水平在CRC患者糞便和血清中明顯減少，且與腫瘤進展呈負相關(guān)。在多種CRC小鼠模型以及CRC患者來源的類器官中均可觀察到，NAM明顯抑制腸道腫瘤生長。

NAM可直接與蛋白激酶B（AKT1）結(jié)合，并通過抑制其Ser473和Thr308位點磷酸化，進一步阻斷AKT1-FoxO3a信號通路激活，從而實現(xiàn)抑制腫瘤細胞增殖的作用。

在細菌生長和分裂過程中，肽聚糖不斷進行合成和降解，形成持續(xù)的循環(huán)過程。該過程涉及一系列肽聚糖合成酶和水解酶。為了探討肽聚糖衍生物PGFs與CRC的關(guān)系，研究者對7個來自不同國家的CRC隊列中患者腸道菌群進行宏基因組分析，發(fā)現(xiàn)CRC患者的肽聚糖循環(huán)過程受到破壞，表現(xiàn)為肽聚糖合成酶基因豐度出現(xiàn)全面下降。

鑒于肽聚糖合成酶減少可抑制細菌的生長和分裂。PGFs又是細菌循環(huán)的副產(chǎn)物，研究者猜測，CRC患者中可能存在PGFs水平降低現(xiàn)象。研究者收集了80例CRC患者和97名健康對照者糞便和血清樣本，分析了NAM和N-乙酰氨基葡萄糖（NAG）這兩個PGFs在CRC患者中的變化情況（這兩個PGFs是肽聚糖骨架的重要組成部分）。

靶向質(zhì)譜檢測分析發(fā)現(xiàn)，在CRC患者糞便和血清樣本中，只有NAM水平出現(xiàn)明顯降低，且其水平與腫瘤進展呈顯著負相關(guān)，提示NAM水平降低可能與CRC發(fā)生有關(guān)。

為了深入探討NAM與腸道腫瘤發(fā)生的關(guān)系，研究者構(gòu)建了3種不同的CRC小鼠模型（AOM/DSS結(jié)腸炎相關(guān)CRC模型、Apc^Min/+自發(fā)性CRC模型以及MC38移植瘤模型）。實驗發(fā)現(xiàn)，在3種CRC小鼠模型中，腹腔或瘤內(nèi)注射NAM均可顯著抑制小鼠腫瘤生長，并減少腫瘤負荷。在CRC患者來源的類器官中，研究者還觀察到NAM可劑量依賴性地抑制腫瘤生長。

流式細胞術(shù)及免疫組織化學(xué)染色分析顯示，NAM的這種抗腫瘤作用并非通過免疫調(diào)節(jié)實現(xiàn)（NAM處理后免疫細胞的組成未發(fā)生顯著變化），而是通過抑制CRC細胞增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡來實現(xiàn)的。NAM顯著降低了增殖相關(guān)基因Pcna、Cdk4和Bcl2表達水平，同時上調(diào)凋亡相關(guān)基因Casp3和Casp9的表達水平。

NAM可直接與AKT1結(jié)合，并通過抑制其Ser473和Thr308位點磷酸化，進一步阻斷AKT1-FoxO3a信號通路激活（該通路激活可抑制細胞凋亡，促進細胞增殖），從而實現(xiàn)抗腫瘤作用。

該研究表明，腸道微生物衍生的NAM可通過阻斷AKT1下游信號的方式，抑制腸道腫瘤的發(fā)生。提示NAM可能成為CRC潛在的預(yù)防和治療手段。CRC患者糞便中NAM水平下降表明，NAM具有作為無創(chuàng)生物標志物的潛力，或可用于CRC的早期篩查。

 （編譯 王悅寧）