美國紐約大學Guzelsoy等研究發(fā)現，腫瘤細胞之間除了競爭彼此還有合作。營養(yǎng)匱乏時，腫瘤細胞會共同設法分解外部的一些寡肽，產生的氨基酸共同享用。腫瘤細胞密度越高越能生產和獲得更多營養(yǎng)?；蚩赏ㄟ^破壞腫瘤細胞的合作機制，另辟蹊徑餓死腫瘤細胞，為腫瘤治療提供新的研究方向。（Nature. 2025年2月19日在線版）

腫瘤細胞的營養(yǎng)物質除了葡萄糖還有谷氨酰胺，此前有研究發(fā)現，腫瘤細胞與免疫細胞爭奪谷氨酰胺，降低免疫細胞的抗腫瘤免疫反應。該研究發(fā)現，腫瘤細胞會積極攝入谷氨酰胺，這與環(huán)境中的細胞數量有關。

研究者在培養(yǎng)皿中添加了不同數量腫瘤細胞，從培養(yǎng)條件中單獨移除了谷氨酰胺，盡管低密度（每200微升培養(yǎng)基含10²個細胞）的腫瘤細胞仍能攝取葡萄糖，但會因缺乏谷氨酰胺而逐漸幾乎全部死亡，而高密度（每200微升培養(yǎng)基含10⁴個細胞）的腫瘤細胞群則不受影響地繼續(xù)生長，同樣條件下存活率超過90%。提示谷氨酰胺對腫瘤細胞生長的作用是葡萄糖替代不了的，只有較高密度的腫瘤細胞才能克服谷氨酰胺匱乏困境。

進一步分析發(fā)現，腫瘤細胞的谷氨酰胺轉運與寡肽水平有關，腫瘤細胞分泌的胞外氨基肽酶CNDP2可有效分解寡肽，將細胞外堆積的蛋白質碎片寡肽切割成可用的游離氨基酸，其中即包括谷氨酰胺。釋放的氨基酸形成公共資源池，惠及分泌者及鄰近腫瘤細胞，供整個腫瘤細胞群攝取保證整體生長。

在群體中未積極參與合作分解寡肽的腫瘤細胞，會逐漸被積極合作的腫瘤細胞孤立，逐漸走向死亡，看來腫瘤細胞內部也不養(yǎng)懶人啊。研究者通過代謝微環(huán)境模擬系統(tǒng)（MEMIC）和單細胞追蹤技術發(fā)現，約12%的CNDP2陰性腫瘤細胞依賴鄰近細胞分泌的氨基酸存活。協作型癌細胞在血管稀疏區(qū)域形成優(yōu)勢克隆，而非協作型僅存活于血管周圍。

基于這些研究發(fā)現，研究者提出了一種全新的腫瘤治療策略——CNDP2靶向療法。無論通過基因療法干擾腫瘤細胞CNDP2表達，還是通過CNDP2抑制劑Bestatin在腫瘤微環(huán)境中阻斷酶活性，腫瘤細胞群體迅速崩潰，腫瘤生長被有效抑制。

動物實驗顯示，接受氨基肽酶抑制劑Bestatin治療后，肺癌小鼠腫瘤生長體積縮小63%。攜帶CNDP2缺陷的癌細胞幾乎無法形成腫瘤。敲除CNDP2基因的癌細胞，在體外培養(yǎng)中存活率下降87%（P=3.6×10^-4）。CNDP2基因敲除小鼠的腫瘤發(fā)生率僅為對照組的17%。這種策略對正常組織影響非常小，因健康細胞無需依賴類似的協作求得生存。PEG化Bestatin（PEGstatin）因分子量增大（Mr從308.4增至886.5），特異性靶向胞外酶，副作用顯著降低。

TCGA數據分析顯示，CNDP2在肺癌和乳腺癌等腫瘤中高表達，且與患者生存率負相關。研究發(fā)現，Bestatin聯合氨基酸限制飲食，可特異性殺傷Keap1突變腫瘤，敏感性提高7.2倍。通過打破腫瘤細胞的協作網絡，瓦解其生存聯盟，或可能實現群體滅絕效應。未來或可開發(fā)CNDP2活性檢測試劑盒，用于指導個體化治療。 

 （編譯 王悅寧）