中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳等，利用合成生物學技術改造細菌，成功在多種腫瘤小鼠模型中實現高效抗腫瘤治療，揭示合成細菌抗腫瘤的關鍵原理——IL-10R遲滯效應，為未來抗腫瘤療法研發(fā)提供了全新思路。（Cell. 2025年2月20日在線版）

合成細菌利用腫瘤內免疫細胞白介素-10受體（IL-10R）表達高，而正常組織內免疫細胞表達低的差異，巧妙實現了“既靶向實體腫瘤，又躲避先天免疫系統(tǒng)，還殺傷腫瘤細胞”的三重目標。這一研究發(fā)現不僅闡明了細菌免疫治療的底層邏輯，也為新一代合成細菌療法的設計提供了重要指導，是定量合成生物學在生物醫(yī)藥領域應用的一次示范。

腫瘤細菌療法研究可追溯至19世紀60年代，但當時細菌療法安全性、可控性及療效均難以保證，此后幾十年細菌療法研究因其他如放化療等直接殺傷腫瘤方法的廣泛應用而陷入停滯。一直以來，幾個關鍵問題困擾著研究界，細菌如何逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊，如何只在腫瘤內激發(fā)抗腫瘤免疫，如何確保細菌療法的安全性等。

近年來，合成生物學領域的發(fā)展催生了多種新型抗瘤細菌，為腫瘤免疫治療開辟了新的研究方向。研究者將定量合成生物學的研究思路應用于細菌治療腫瘤研究，利用具有靶向定植和抗瘤療效的合成細菌，定量分析細菌與腫瘤相互作用的關鍵因素及其互作機制。

研究者首先以沙門氏菌為底盤細胞，構建一種能在腫瘤組織中高效存活并大量增殖、在正常組織內被快速清除的合成菌株。這種合成菌株的基因通路包含兩個關鍵模塊：在正常組織中觸發(fā)自毀的缺氧響應系統(tǒng)，及幫助穿透致密腫瘤基質的李斯特菌溶血素O基因。實驗證實，合成細菌在結腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型中有較好的治療效果。

研究者在對多種關鍵細胞因子進行篩選后發(fā)現，在細菌治療腫瘤的過程中，白介素-10（IL-10）對于細菌發(fā)揮療效至關重要。進一步通過定量研究發(fā)現，IL-10R在腫瘤中的CD8+ T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞中高表達，且這種特性對于腫瘤內的免疫細胞在細菌介導下發(fā)揮各自作用不可或缺。相反，正常組織中免疫細胞的IL-10R水平低，細菌與這些免疫細胞的相互作用與腫瘤中的不同，且細菌很快被中性粒細胞清除。

結合數學模型與定量實驗揭示了一種此前未知的免疫調控機制——IL-10R的“遲滯效應”。當免疫細胞接受高濃度IL-10刺激時，IL-10結合受體激活STAT3蛋白，后者直接結合IL-10R啟動子，從而形成IL-10/IL-10R正反饋。由于遲滯效應的存在，即便后續(xù)IL-10濃度降低，受體仍維持高表達，形成一種記憶效應。這種滯后性揭示了腫瘤內CD8+ T細胞、巨噬細胞等免疫細胞高表達IL-10R背后的分子原理。

合成細菌通過雙重途徑協調免疫反應。一方面，這些細菌通過結合Toll樣受體4（TLR4）信號刺激腫瘤相關巨噬細胞分泌IL-10，喚醒腫瘤內組織駐留記憶CD8+ T細胞（CD8+ TRM cell），恢復其殺傷腫瘤細胞的能力。在細菌治療腫瘤的過程中，IL-10能降低腫瘤相關中性粒細胞（TAN）運動能力，從而減緩其對瘤內細菌的清除。

研究發(fā)現，細菌并非通過傳統(tǒng)認為的趨化靶向腫瘤，而是在腫瘤和正常組織中的差異化生長造成的腫瘤“靶向”。這些結果顯示了細菌在靶向實體瘤的同時，既能逃避免疫，還能殺傷腫瘤的關鍵機制。該研究回答了“為何細菌能激活‘抗瘤免疫’，同時逃避‘抗菌免疫’”這一長久困擾細菌治療腫瘤領域的關鍵問題。

 （編譯 王悅寧）