中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉陳立、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳等，利用合成生物學(xué)技術(shù)改造細(xì)菌，成功在多種腫瘤小鼠模型中實現(xiàn)高效抗腫瘤治療，揭示合成細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理——IL-10R遲滯效應(yīng)，為未來抗腫瘤療法研發(fā)提供了全新思路。（Cell. 2025年2月20日在線版）

合成細(xì)菌利用腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞白介素-10受體（IL-10R）表達(dá)高，而正常組織內(nèi)免疫細(xì)胞表達(dá)低的差異，巧妙實現(xiàn)了“既靶向?qū)嶓w腫瘤，又躲避先天免疫系統(tǒng)，還殺傷腫瘤細(xì)胞”的三重目標(biāo)。這一研究發(fā)現(xiàn)不僅闡明了細(xì)菌免疫治療的底層邏輯，也為新一代合成細(xì)菌療法的設(shè)計提供了重要指導(dǎo)，是定量合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的一次示范。

腫瘤細(xì)菌療法研究可追溯至19世紀(jì)60年代，但當(dāng)時細(xì)菌療法安全性、可控性及療效均難以保證，此后幾十年細(xì)菌療法研究因其他如放化療等直接殺傷腫瘤方法的廣泛應(yīng)用而陷入停滯。一直以來，幾個關(guān)鍵問題困擾著研究界，細(xì)菌如何逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊，如何只在腫瘤內(nèi)激發(fā)抗腫瘤免疫，如何確保細(xì)菌療法的安全性等。

近年來，合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展催生了多種新型抗瘤細(xì)菌，為腫瘤免疫治療開辟了新的研究方向。研究者將定量合成生物學(xué)的研究思路應(yīng)用于細(xì)菌治療腫瘤研究，利用具有靶向定植和抗瘤療效的合成細(xì)菌，定量分析細(xì)菌與腫瘤相互作用的關(guān)鍵因素及其互作機(jī)制。

研究者首先以沙門氏菌為底盤細(xì)胞，構(gòu)建一種能在腫瘤組織中高效存活并大量增殖、在正常組織內(nèi)被快速清除的合成菌株。這種合成菌株的基因通路包含兩個關(guān)鍵模塊：在正常組織中觸發(fā)自毀的缺氧響應(yīng)系統(tǒng)，及幫助穿透致密腫瘤基質(zhì)的李斯特菌溶血素O基因。實驗證實，合成細(xì)菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型中有較好的治療效果。

研究者在對多種關(guān)鍵細(xì)胞因子進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)，在細(xì)菌治療腫瘤的過程中，白介素-10（IL-10）對于細(xì)菌發(fā)揮療效至關(guān)重要。進(jìn)一步通過定量研究發(fā)現(xiàn)，IL-10R在腫瘤中的CD8+ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中高表達(dá)，且這種特性對于腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞在細(xì)菌介導(dǎo)下發(fā)揮各自作用不可或缺。相反，正常組織中免疫細(xì)胞的IL-10R水平低，細(xì)菌與這些免疫細(xì)胞的相互作用與腫瘤中的不同，且細(xì)菌很快被中性粒細(xì)胞清除。

結(jié)合數(shù)學(xué)模型與定量實驗揭示了一種此前未知的免疫調(diào)控機(jī)制——IL-10R的“遲滯效應(yīng)”。當(dāng)免疫細(xì)胞接受高濃度IL-10刺激時，IL-10結(jié)合受體激活STAT3蛋白，后者直接結(jié)合IL-10R啟動子，從而形成IL-10/IL-10R正反饋。由于遲滯效應(yīng)的存在，即便后續(xù)IL-10濃度降低，受體仍維持高表達(dá)，形成一種記憶效應(yīng)。這種滯后性揭示了腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞高表達(dá)IL-10R背后的分子原理。

合成細(xì)菌通過雙重途徑協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)。一方面，這些細(xì)菌通過結(jié)合Toll樣受體4（TLR4）信號刺激腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌IL-10，喚醒腫瘤內(nèi)組織駐留記憶CD8+ T細(xì)胞（CD8+ TRM cell），恢復(fù)其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。在細(xì)菌治療腫瘤的過程中，IL-10能降低腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）運(yùn)動能力，從而減緩其對瘤內(nèi)細(xì)菌的清除。

研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌并非通過傳統(tǒng)認(rèn)為的趨化靶向腫瘤，而是在腫瘤和正常組織中的差異化生長造成的腫瘤“靶向”。這些結(jié)果顯示了細(xì)菌在靶向?qū)嶓w瘤的同時，既能逃避免疫，還能殺傷腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制。該研究回答了“為何細(xì)菌能激活‘抗瘤免疫’，同時逃避‘抗菌免疫’”這一長久困擾細(xì)菌治療腫瘤領(lǐng)域的關(guān)鍵問題。

 （編譯 王悅寧）