美國南加州大學(xué)王英曉等研究開發(fā)了一種基于聲遺傳學(xué)（Sonogenetic）的新型 CAR-T 細(xì)胞療法——EchoBack-CAR-T細(xì)胞，可通過超聲波精準(zhǔn)調(diào)控，讓CAR-T細(xì)胞精準(zhǔn)鎖定腫瘤，持久發(fā)揮治療作用，且安全性大幅提高，幾乎完全消除脫靶毒性。（Cell. 2025年3月23日在線版）

傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞療法的CAR-T細(xì)胞可能誤傷正常組織，帶來脫靶毒性，甚至引發(fā)致命副作用。還可能出現(xiàn)細(xì)胞耗竭，持續(xù)激活導(dǎo)致T細(xì)胞進(jìn)入疲勞狀態(tài)從而失去戰(zhàn)斗力。實(shí)體瘤的微環(huán)境還會(huì)抑制CAR-T細(xì)胞存活，導(dǎo)致療效難以持久。

研究者通過高通量篩選技術(shù)，從數(shù)百萬個(gè)候選啟動(dòng)子中成功篩選出超靈敏熱休克啟動(dòng)子。這一超靈敏熱休克啟動(dòng)子能在43℃的局部加熱（超聲波精準(zhǔn)控制）下被激活（相比傳統(tǒng)啟動(dòng)子，誘導(dǎo)效率提升5倍，響應(yīng)速度縮短至15分鐘），驅(qū)動(dòng) CAR 蛋白的持久表達(dá)，在正常體溫下幾乎無泄漏，可大幅降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

新型CAR-T細(xì)胞一旦識(shí)別腫瘤，其激活信號(hào)（如NFAT、NF-κB通路等）會(huì)被轉(zhuǎn)化為持續(xù)生產(chǎn)CAR的指令，形成正反饋循環(huán)。這一設(shè)計(jì)巧妙解決了細(xì)胞耗竭的難題。體外實(shí)驗(yàn)顯示， CAR表達(dá)可持續(xù)3天以上，相比之下，傳統(tǒng)CAR在24小時(shí)內(nèi)消失。研究者表示，雖然第一代超聲可控 CAR-T 細(xì)胞在安全性方面已優(yōu)于傳統(tǒng)療法，但它們通常只在 24 小時(shí)內(nèi)發(fā)揮作用后失效。而新型EchoBack-CAR-T 細(xì)胞能在腫瘤部位被超聲激活后，持續(xù)至少5天識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞，且不會(huì)產(chǎn)生常見的細(xì)胞耗竭。提示若用于臨床，患者可減少入院治療頻次，使得超聲可控CAR-T療法更接近實(shí)際臨床應(yīng)用。

EchoBack-CAR通過一種獨(dú)特設(shè)計(jì)，可響應(yīng)超聲刺激，同時(shí)細(xì)胞具備一種反饋功能，使得T細(xì)胞可感知腫瘤信號(hào)，調(diào)整本身激活狀態(tài)并作出攻擊反應(yīng)。聚焦超聲技術(shù)如同 CAR-T 細(xì)胞的“開關(guān)”，只需10 分鐘的短暫超聲脈沖，即可激活細(xì)胞，讓它們識(shí)別周圍的腫瘤細(xì)胞。這些CAR-T細(xì)胞在短暫超聲刺激后還能持續(xù)發(fā)揮作用，因此在局部區(qū)域清除腫瘤的效果更好。3D膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型實(shí)驗(yàn)顯示，兩次超聲波刺激后，腫瘤體積縮小90%（傳統(tǒng) CAR 僅短暫抑制）。當(dāng)這些 CAR-T 細(xì)胞離開腫瘤區(qū)域后，CAR 分子會(huì)逐漸降解，因此不會(huì)攻擊正常組織。

研究者將這一CAR-T療法用于兩種實(shí)體瘤模型，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（靶向 GD2）和前列腺癌（靶向 PSMA），均顯示顯著療效，提示該療法可適配不同類型腫瘤。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，EchoBack-hGD2CAR-T 細(xì)胞治療組小鼠的生存率高達(dá) 100%，且未出現(xiàn)脫靶毒性，而對(duì)照組小鼠在 20 天內(nèi)全部死亡。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，與傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞相比，EchoBack-CAR-T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)且耗竭減少。

在前列腺癌小鼠模型中，EchoBack-PSMACAR-T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了長期腫瘤抑制（腫瘤體積縮小80%），且脫靶毒性極小，遠(yuǎn)端低表達(dá) PSMA 的組織完全不受攻擊，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤組織的精準(zhǔn)攻擊。

這些研究結(jié)果表明，聲動(dòng)力型 EchoBack-CAR-T 細(xì)胞可作為一種通用、高效且安全的實(shí)體瘤治療策略。該技術(shù)通過聚焦超聲（FUS）實(shí)現(xiàn)僅在腫瘤局部導(dǎo)致升溫，因此，CAR 表達(dá)限于目標(biāo)區(qū)域。兩次刺激間隔讓 T 細(xì)胞恢復(fù)活力，避免慢性耗竭。41℃（模擬發(fā)燒）下無泄漏，43℃ 短時(shí)加熱不損傷正常組織。提示該療法不失為一種全新的、臨床兼容的、具有突破性的治療方式，這種CAR-T細(xì)胞能通過聚焦超聲實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程控制，持續(xù)感應(yīng)并殺死腫瘤細(xì)胞，能克服當(dāng)前CAR-T療法治療實(shí)體瘤面臨的關(guān)鍵難點(diǎn)，用于治療不同類型的腫瘤，同時(shí)能保護(hù)健康組織不受損傷，提升了治療的安全性和效率。 （編譯 趙錫明）