浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波等報告了首個整合了多種免疫調(diào)節(jié)因子的新型溶瘤病毒——VG161的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果。VG161在對肝細胞癌的治療中展現(xiàn)出良好的安全性和顯著療效，有望成為難治性肝細胞癌新的治療選擇。（Nature. 2025年3月19日在線版）

溶瘤病毒療法可選擇性感染和裂解腫瘤細胞，不損傷正常細胞，同時激活全身抗腫瘤反應(yīng)，成為新的有潛力的腫瘤治療之選。已在鼻咽癌和黑色素瘤等多種腫瘤中顯示有抗腫瘤效果。

VG161的設(shè)計，源自對1型單純皰疹病毒（HSV-1）的改造。在HSV-1的基礎(chǔ)上，研究者插入了4個關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)元件：IL-12、IL-15、IL-15受體α（IL-15Rα）和PD-1-PD-L1阻斷融合蛋白，能增強免疫激活并重塑腫瘤微環(huán)境。

IL-12與IL-15的協(xié)同表達可激活CD8+ T細胞和自然殺傷（NK）細胞，增強機體的獲得性免疫和固有免疫反應(yīng)；IL-15Rα的共表達能延長IL-15的半衰期，增強其效應(yīng)；而PD-L1阻斷劑則通過降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)增強抗腫瘤反應(yīng)，形成了“免疫雙保險”。臨床前研究證實，這一系列改造顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+ T細胞和NK細胞浸潤，實現(xiàn)了免疫微環(huán)境的重塑。

研究者還對HSV-1的病毒骨架進行了改造，例如通過敲除神經(jīng)毒性基因進一步增強溶瘤病毒對腫瘤細胞的安全性和選擇性。

研究者報告了VG161治療復(fù)發(fā)難治性晚期肝癌患者的Ⅰ期多中心臨床試驗結(jié)果。研究納入44例經(jīng)確診的晚期肝癌患者，對患者采用瘤內(nèi)注射治療，并進行了中位時間為7個月的隨訪。

安全性分析顯示，VG161有良好的耐受性，未觀察到劑量限制性毒性或治療相關(guān)死亡。最常見副作用為可控的發(fā)熱（86.4%），且無病毒擴散至唾液、尿液等風(fēng)險。值得注意的是，臨床上大多數(shù)肝癌都由慢性乙型肝炎發(fā)展而來，因此大量患者需要長期口服抗乙肝病毒藥物，例如此次試驗的受試者中也有68%長期服用抗乙型肝炎病毒藥。臨床試驗證實，抗乙型肝炎病毒藥物的聯(lián)合使用并未影響VG161的療效。新型溶瘤病毒療法為二線治療失敗的難治性肝細胞癌患者提供了新選擇。

研究者對37例可評估的受試者進行了療效評估，34例患者中，有6例獲得部分緩解、16例疾病穩(wěn)定，客觀緩解率和疾病控制率分別為18.92%和64.86%。

生存分析顯示，34例患者的中位無進展生存期（PFS）為2.9個月，中位總生存期（OS）為12.4個月。在入組前接受超過3個月免疫檢查點抑制劑治療的患者亞組，生存期顯著延長，中位PFS和中位OS分別為3.6個月和17.30個月。VG161治療后繼續(xù)接受系統(tǒng)性治療（PST）的患者生存率也較高，中位OS為20.10個月。

研究者通過單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)揭示，溶瘤病毒治療后腫瘤內(nèi)殺傷性T細胞增加了5倍，非注射區(qū)病灶的免疫反應(yīng)更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶。溶瘤病毒可重塑免疫微環(huán)境，部分對PD-1抑制劑無反應(yīng)或耐藥的患者，在接受VG161治療后重新獲得治療應(yīng)答。

基于這些數(shù)據(jù)，研究者提出肝癌治療新流程，即接受免疫療法→VG161治療→系統(tǒng)性治療，這種組合有望最大程度發(fā)揮VG161的治療效果。

研究者發(fā)現(xiàn)，先前對免疫療法敏感但此后耐藥的患者，在接受VG161治療后顯示出更強的療效，提示溶瘤病毒可能重啟了失效的免疫應(yīng)答。基于對受試者基因表達模式的分析，研究者還開發(fā)出了一種基于基因表達差異來預(yù)測療效的模型，能成功識別出可能從VG161治療中獲益的患者，并預(yù)測總生存期延長。

研究者還開發(fā)了ViroPredict 1.0 模型，通過檢測 5 個關(guān)鍵基因（例如 SETD9、NCKAP5）成功識別可能受益于VG161的患者，實現(xiàn)準(zhǔn)確預(yù)測患者生存期（高風(fēng)險組生存期縮短60%），該模型已開放在線平臺供研究者使用，從而幫助指導(dǎo)個性化治療方案。

該研究開發(fā)的新一代溶瘤病毒療法在肝癌治療中展現(xiàn)出巨大潛力，VG161或可為難治性肝細胞癌的有前景的三線治療方案。研究填補了難治性肝細胞癌患者的治療空白，為二線治療失敗的患者提供了新選擇。

（編譯 趙錫明）