浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波等報(bào)告了首個(gè)整合了多種免疫調(diào)節(jié)因子的新型溶瘤病毒——VG161的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。VG161在對(duì)肝細(xì)胞癌的治療中展現(xiàn)出良好的安全性和顯著療效，有望成為難治性肝細(xì)胞癌新的治療選擇。（Nature. 2025年3月19日在線版）

溶瘤病毒療法可選擇性感染和裂解腫瘤細(xì)胞，不損傷正常細(xì)胞，同時(shí)激活全身抗腫瘤反應(yīng)，成為新的有潛力的腫瘤治療之選。已在鼻咽癌和黑色素瘤等多種腫瘤中顯示有抗腫瘤效果。

VG161的設(shè)計(jì)，源自對(duì)1型單純皰疹病毒（HSV-1）的改造。在HSV-1的基礎(chǔ)上，研究者插入了4個(gè)關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)元件：IL-12、IL-15、IL-15受體α（IL-15Rα）和PD-1-PD-L1阻斷融合蛋白，能增強(qiáng)免疫激活并重塑腫瘤微環(huán)境。

IL-12與IL-15的協(xié)同表達(dá)可激活CD8+ T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的獲得性免疫和固有免疫反應(yīng)；IL-15Rα的共表達(dá)能延長(zhǎng)IL-15的半衰期，增強(qiáng)其效應(yīng)；而PD-L1阻斷劑則通過降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，形成了“免疫雙保險(xiǎn)”。臨床前研究證實(shí)，這一系列改造顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)，實(shí)現(xiàn)了免疫微環(huán)境的重塑。

研究者還對(duì)HSV-1的病毒骨架進(jìn)行了改造，例如通過敲除神經(jīng)毒性基因進(jìn)一步增強(qiáng)溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞的安全性和選擇性。

研究者報(bào)告了VG161治療復(fù)發(fā)難治性晚期肝癌患者的Ⅰ期多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究納入44例經(jīng)確診的晚期肝癌患者，對(duì)患者采用瘤內(nèi)注射治療，并進(jìn)行了中位時(shí)間為7個(gè)月的隨訪。

安全性分析顯示，VG161有良好的耐受性，未觀察到劑量限制性毒性或治療相關(guān)死亡。最常見副作用為可控的發(fā)熱（86.4%），且無病毒擴(kuò)散至唾液、尿液等風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，臨床上大多數(shù)肝癌都由慢性乙型肝炎發(fā)展而來，因此大量患者需要長(zhǎng)期口服抗乙肝病毒藥物，例如此次試驗(yàn)的受試者中也有68%長(zhǎng)期服用抗乙型肝炎病毒藥。臨床試驗(yàn)證實(shí)，抗乙型肝炎病毒藥物的聯(lián)合使用并未影響VG161的療效。新型溶瘤病毒療法為二線治療失敗的難治性肝細(xì)胞癌患者提供了新選擇。

研究者對(duì)37例可評(píng)估的受試者進(jìn)行了療效評(píng)估，34例患者中，有6例獲得部分緩解、16例疾病穩(wěn)定，客觀緩解率和疾病控制率分別為18.92%和64.86%。

生存分析顯示，34例患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2.9個(gè)月，中位總生存期（OS）為12.4個(gè)月。在入組前接受超過3個(gè)月免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者亞組，生存期顯著延長(zhǎng)，中位PFS和中位OS分別為3.6個(gè)月和17.30個(gè)月。VG161治療后繼續(xù)接受系統(tǒng)性治療（PST）的患者生存率也較高，中位OS為20.10個(gè)月。

研究者通過單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)揭示，溶瘤病毒治療后腫瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞增加了5倍，非注射區(qū)病灶的免疫反應(yīng)更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶。溶瘤病毒可重塑免疫微環(huán)境，部分對(duì)PD-1抑制劑無反應(yīng)或耐藥的患者，在接受VG161治療后重新獲得治療應(yīng)答。

基于這些數(shù)據(jù)，研究者提出肝癌治療新流程，即接受免疫療法→VG161治療→系統(tǒng)性治療，這種組合有望最大程度發(fā)揮VG161的治療效果。

研究者發(fā)現(xiàn)，先前對(duì)免疫療法敏感但此后耐藥的患者，在接受VG161治療后顯示出更強(qiáng)的療效，提示溶瘤病毒可能重啟了失效的免疫應(yīng)答?；趯?duì)受試者基因表達(dá)模式的分析，研究者還開發(fā)出了一種基于基因表達(dá)差異來預(yù)測(cè)療效的模型，能成功識(shí)別出可能從VG161治療中獲益的患者，并預(yù)測(cè)總生存期延長(zhǎng)。

研究者還開發(fā)了ViroPredict 1.0 模型，通過檢測(cè) 5 個(gè)關(guān)鍵基因（例如 SETD9、NCKAP5）成功識(shí)別可能受益于VG161的患者，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者生存期（高風(fēng)險(xiǎn)組生存期縮短60%），該模型已開放在線平臺(tái)供研究者使用，從而幫助指導(dǎo)個(gè)性化治療方案。

該研究開發(fā)的新一代溶瘤病毒療法在肝癌治療中展現(xiàn)出巨大潛力，VG161或可為難治性肝細(xì)胞癌的有前景的三線治療方案。研究填補(bǔ)了難治性肝細(xì)胞癌患者的治療空白，為二線治療失敗的患者提供了新選擇。

（編譯 趙錫明）