中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授與方文峰教授團(tuán)隊(duì)研究成果，再度登上《自然·醫(yī)學(xué)》雜志，該研究為中山大學(xué)腫瘤防治中心牽頭，全球多中心研究團(tuán)隊(duì)協(xié)同開展，證實(shí)了蘆康沙妥珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的顯著療效。蘆康沙妥珠單抗已在中國獲批上市，成為全球首個(gè)在肺癌領(lǐng)域獲批的TROP2 ADC。（Nat Med. 2025年4月10日在線版）

TROP2是一種在肺癌等多種實(shí)體瘤中過表達(dá)的跨膜糖蛋白，已成為抗腫瘤治療ADC的熱門靶點(diǎn)，因其在正常組織和細(xì)胞中幾乎不表達(dá)或低表達(dá)，有助于保證治療精準(zhǔn)性。蘆康沙妥珠單抗由具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子，在抗體端采用新一代偶聯(lián)技術(shù)（甲磺?；奏みB接頭）與抗體不可逆偶聯(lián)，采用自研偶聯(lián)技術(shù)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)、全新毒素載荷，在毒素端與自研毒素小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（T030）結(jié)合，DAR高達(dá)7.4，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性，同時(shí)減少非腫瘤毒性。2025年3月4日，蘆康沙妥珠單抗獲批新適應(yīng)證，用于經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者。

此次發(fā)表的研究包含了兩項(xiàng)重要的臨床試驗(yàn)：KL264-01研究3A隊(duì)列和SKB264-II-08研究Part1。兩項(xiàng)全球多中心研究，覆蓋亞洲和歐美等地患者群體，充分考慮地域人群差異，加速臨床試驗(yàn)進(jìn)程，為藥物國際化推廣奠定了基礎(chǔ)。

KL264-01研究是一項(xiàng)全球多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在評(píng)估蘆康沙妥珠單抗在多種晚期實(shí)體瘤中的療效和安全性。其中，晚期NSCLC患者被納入研究的第3A隊(duì)列，共納入43例患者，包括EGFR野生型（EGFR-WT）和EGFR突變型（EGFR-mutant）患者。

全分析集（FAS：KL264-01，43例；SKB264-II-08，64例）證實(shí)了蘆康沙妥珠單抗的顯著抗腫瘤活性。在KL264-01 3A隊(duì)列中，截至2024年3月5日，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，總體客觀緩解率（ORR）達(dá)40%，疾病控制率（DCR）為81%，中位持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）達(dá)8.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為6.2個(gè)月，中位總生存（OS）達(dá)21.8個(gè)月。

在EGFR野生型患者中，ORR為24%，中位PFS為5.3個(gè)月；在EGFR突變型患者中，療效獲益更突出，ORR達(dá)55%，中位PFS為11.1個(gè)月。事后亞組分析顯示，相比EGFR野生型患者，EGFR突變患者從蘆康沙妥珠單抗單藥治療中獲益更多。

SKB264-II-08研究是一項(xiàng)針對(duì)晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究，進(jìn)一步驗(yàn)證蘆康沙妥珠單抗在該疾病中的療效。SKB264-II-08研究Part 1共納入64例EGFR突變型NSCLC患者，分為兩組：一組為對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥且接受過鉑類化療的患者（隊(duì)列1），另一組為對(duì)TKI耐藥但未接受過化療的患者（隊(duì)列2）。截至2024年4月19日，中位隨訪時(shí)間12.7個(gè)月，所有患者ORR為34%（22/64），DCR為84%，中位PFS為9.3個(gè)月。

安全性方面，蘆康沙妥珠單抗（Sac-TMT）表現(xiàn)出良好的耐受性。共107例患者接受了蘆康沙妥珠單抗治療，其中98%的患者出現(xiàn)任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs），71%的患者出現(xiàn)3級(jí)或以上TRAEs。最常見的TRAEs為血液學(xué)毒性，包括血小板減少癥、貧血和中性粒細(xì)胞減少癥，但大多數(shù)患者在對(duì)癥治療后能夠迅速恢復(fù)。這表明蘆康沙妥珠單抗的安全性整體可控，治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療下能夠得到緩解。

此前，第一三共和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的dato-DXd、吉利德研發(fā)的戈沙妥珠單抗均比蘆康沙妥珠單抗更早進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)階段，但選擇的患者是經(jīng)治未篩選的NSCLC患者，療效不突出。蘆康沙妥珠單抗試驗(yàn)入組的是EGFR突變型NSCLC患者，在中國的所有肺癌人群中，EGFR突變比例為30%~40%，在肺腺癌中該比例可超過50%。研究者表示，潛在作用機(jī)制的探索表明，EGFR突變可顯著增強(qiáng)蘆康沙妥珠單抗的內(nèi)化活性，這一發(fā)現(xiàn)與臨床試驗(yàn)結(jié)果相互印證，提示EGFR突變型NSCLC患者接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療或可顯著獲益。

針對(duì)EGFR突變NSCLC的多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。例如，SKB264-III-09（NCT05870319）研究評(píng)估蘆康沙妥珠單抗在EGFR-TKI耐藥且未經(jīng)化療的EGFR突變型NSCLC患者中的療效。SKB264-III-15（NCT06670196）研究探討蘆康沙妥珠單抗聯(lián)合奧希替尼在未經(jīng)治的EGFR突變NSCLC患者中的一線治療效果。

（編譯 張俊熙）