瑞士沃多伊斯大學醫(yī)院中心Peters等報告，在程序性細胞死亡配體1（PD-L1）高表達的、未經(jīng)治療的、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，抗TIGIT抗體tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗對比單用阿替利珠單抗雖然未能達到主要終點，但能觀察到數(shù)值上的改善。（自2025AACR年會）

TIGIT是一種T細胞免疫受體，具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸基激活基序結(jié)構(gòu)域，已成為一種有前途的免疫檢查點靶點。TIGIT與癌細胞和抗原呈遞細胞上的脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR，也稱為CD155）結(jié)合，抑制T細胞和自然殺傷細胞的免疫活性。

在肺癌細胞中，腫瘤浸潤淋巴細胞，特別是衰竭型CD8+ T細胞，可能表達高水平的TIGIT和PD-1；因此，一種阻斷TIGIT與PVR結(jié)合的人類抗TIGIT單克隆抗體可以恢復CD226和PVR之間的相互作用，從而激活T細胞和NK細胞。

SKYSCRAPER-01是一項Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照、隨機試驗，于2020年3月至2021年8月在20個國家的122個站點招募了未經(jīng)治療的、PD-L1高表達的、沒有EGFR/ALK改變的、ECOG PS評分0~1分的、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者，等比分予tiragolumab（600 mg q21）或安慰劑，并均聯(lián)用阿替利珠單抗（1200 mg q21），治療直至疾病進展或臨床無效。

主要終點是研究者在主要分析數(shù)據(jù)集（包括PD-L1腫瘤細胞比例評分≥ 50%的患者，22C3法測定）中評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。次要終點包括主要分析數(shù)據(jù)集中研究者評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR），以及次要分析數(shù)據(jù)集（PD-L1腫瘤細胞比例評分≥ 50%，SP263法測定）中的OS。

結(jié)果顯示，最終分析包括534例隨機分組的患者。在2022年3月數(shù)據(jù)截止時，聯(lián)合tiragolumab組和聯(lián)合安慰劑組中研究者評估的中位PFS分別為7.0個月和5.6個月（HR=0.78，95%CI 0.63~0.97，P=0.02），雖然兩組的中位PFS有數(shù)值上的差異，但未達到預設的P<0.01的閾值。

在最終OS分析中，數(shù)據(jù)截止時間為2024年9月，聯(lián)合tiragolumab組和聯(lián)合安慰劑組的中位OS分別為23.1個月和16.9個月（HR=0.87，95%CI 0.71~1.08，P=0.22），ORR分別為45.8%和35.1%，中位DOR分別為18.0個月和14.6個月。

安全性分析顯示聯(lián)合治療的毒性增加。聯(lián)合tiragolumab組的中位治療持續(xù)時間更長（7.5個月 vs. 5.5個月），且任何級別毒性事件、與任何治療相關(guān)的不良事件、導致治療終止的不良事件以及免疫相關(guān)的不良事件的發(fā)生率均更高。

聯(lián)合tiragolumab組最常見的不良事件是瘙癢、皮疹、食欲下降、咳嗽和貧血。發(fā)生率超過5%的免疫介導的不良事件包括皮疹、肝炎、甲狀腺功能減退、輸液相關(guān)反應、甲狀腺功能亢進、腎上腺功能不全和肺炎。

研究解讀

華盛頓大學醫(yī)學院Govindan教授評論指出，對比更早的獲得了陽性結(jié)果的Ⅱ期研究CITYSCAPE，Ⅲ期研究SKYSCRAPER-01的結(jié)果“令人失望”。不過，兩項研究的入組人群存在幾個差異，SKYSCRAPER-01研究中肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移患者的比例更高、男性比例更高，樣本量也更大。這種隊列規(guī)模和基礎(chǔ)特征間的差異，以及腫瘤生物學和腫瘤微環(huán)境的差異，也可能導致了兩項研究結(jié)果的差異。

盡管遇到了這些挫折，但TIGIT途徑仍然是一個有趣的靶標，其他TIGIT抑制劑仍在開發(fā)中，并非所有的TIGIT抑制劑都是相同的。 （編譯 申鑫）