美國(guó)MD Anderson癌癥中心Heymach等報(bào)告了Beamion LUNG-1的Ⅰb期劑量擴(kuò)展試驗(yàn)結(jié)果，在接受過(guò)治療的HER2突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，使用宗格替尼（Zongertinib）可獲得良好的臨床獲益，在最終選定的120 mg劑量下，不同情況的NSCLC患者在中期分析時(shí)，客觀緩解率為48%~71%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.3~14.1個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8~12.4個(gè)月，整體安全性可控。（N Engl J Med. 2025年4月28日在線版）

宗格替尼是一款在研的口服HER2特異性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可選擇性抑制HER2并規(guī)避EGFR，能在降低脫靶毒性的同時(shí)，保持抗腫瘤活性。此前發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）的Beamion LUNG-1的Ⅰa期研究結(jié)果證實(shí)，HER2突變的實(shí)體瘤（包括HER2突變型NSCLC）患者使用宗格替尼可獲得良好的抗腫瘤活性。

約2%~4%的肺癌患者存在HER2突變。目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan）靶向治療HER2突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），但仍有部分患者無(wú)法從治療中獲益。探索更多的靶向HER2突變治療藥物是臨床趨勢(shì)所在。

Beamion LUNG-1研究Ⅰb期劑量擴(kuò)展試驗(yàn)包含5個(gè)研究隊(duì)列（均接受過(guò)治療的HER2突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者），此次研究主要報(bào)告隊(duì)列1、隊(duì)列3和隊(duì)列5的研究結(jié)果，這3個(gè)隊(duì)列的具體情況和治療方案如下：隊(duì)列1：納入132例存在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）點(diǎn)突變的非鱗狀NSCLC患者，這些患者以1∶1的比例被隨機(jī)接受120 mg或240 mg宗格替尼治療（每日一次），每21天為一個(gè)治療周期，直至中期劑量分析時(shí)確定采用120 mg的劑量。

隊(duì)列3：納入25例患者，其中包括存在非TKD點(diǎn)突變的非鱗狀NSCLC患者，以及存在TKD點(diǎn)突變的鱗狀NSCLC患者（僅報(bào)告非TKD點(diǎn)突變的患者結(jié)果）。隊(duì)列5：納入39例患者，均為存在TKD點(diǎn)突變且接受過(guò)靶向HER2的ADC藥物治療的非鱗狀NSCLC。隊(duì)列3和隊(duì)列5患者起初均接受240 mg宗格替尼治療（每日一次），每21天為一個(gè)周期。當(dāng)隊(duì)列1開始中期劑量分析時(shí)，兩組新入組的患者將用藥劑量調(diào)整為120 mg，每日一次。

隊(duì)列1的75例接受120 mg宗格替尼治療的患者中，主要分析時(shí)，50例（67%）達(dá)到客觀緩解。截至2024年11月29日，隊(duì)列1的中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月。中期劑量分析時(shí)，接受120 mg宗格替尼治療的患者中，53例（71%）患者達(dá)到客觀緩解率（相比同類患者既往接受化療的≤30%客觀緩解率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），其中5例（7%）為完全緩解（21例在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍持續(xù)緩解）、48例（64%）為部分緩解；疾病控制率為96%；中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.1個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.4個(gè)月。

隊(duì)列1接受120 mg宗格替尼的患者的相關(guān)亞組分析顯示，無(wú)論性別、年齡、既往治療情況、是否存在腦轉(zhuǎn)移等情況如何，均可觀察到患者有所緩解。值得關(guān)注的是，篩查時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移且接受120 mg宗格替尼治療的患者，客觀緩解率可達(dá)到64%，與整體人群的71%客觀緩解率相似，提示宗格替尼或?yàn)槟X轉(zhuǎn)移NSCLC患者提供有前景的治療選擇。

隊(duì)列1的55例接受240 mg的宗格替尼的患者中，客觀緩解率為84%、中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.9個(gè)月。隊(duì)列3中，6例存在非TKD點(diǎn)突變的非鱗狀NSCLC患者達(dá)到客觀緩解。數(shù)據(jù)截止日期時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)均未成熟。研究者表示，隊(duì)列3的患者HER2基因包含了細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（S310X）和跨膜結(jié)構(gòu)域（V659E）的突變，以及當(dāng)前臨床認(rèn)為非突變類型（如S113F和P1199S），整體異質(zhì)性較高，因此還需進(jìn)一步觀察研究。

隊(duì)列5患者主要分析時(shí)（2024年8月29日），客觀緩解率為42%（相比同類患者既往化療的≤25%的客觀緩解率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。而截至2024年11月29日時(shí)，中位隨訪時(shí)間為6.8個(gè)月，共有15例（48%）患者達(dá)到客觀緩解。22例既往接受過(guò)德曲妥珠單抗治療的患者，9例（41%）患者達(dá)到客觀緩解。整體而言，隊(duì)列5的中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.3個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月。

安全性方面，隊(duì)列1接受120 mg宗格替尼患者均報(bào)告了不良事件，其中73例報(bào)告了與藥物相關(guān)的不良事件（主要為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高），13例報(bào)告了與藥物無(wú)關(guān)的3級(jí)以上不良事件。接受240 mg宗格替尼的患者，3級(jí)及以上與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率均略高于接受120 mg宗格替尼的患者。隊(duì)列3和隊(duì)列5分別有5例（25%）和1例（3%）患者報(bào)告了3級(jí)及以上與藥物相關(guān)的不良事件。3個(gè)隊(duì)列均未報(bào)告與藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病或與其相關(guān)的毒副作用。整體而言，宗格替尼安全性結(jié)果與既往研究類似。

該研究結(jié)果顯示，在接受過(guò)治療的HER2突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，120 mg宗格替尼顯示出良好的抗腫瘤活性，且安全性可控。  （編譯 韓婧）