北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院魯志豪、沈琳教授等報(bào)告的RATIONALE-302研究揭示了NOTCH1基因突變?cè)谕砥诨蜣D(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）患者接受替雷利珠單抗治療中的潛在預(yù)測(cè)價(jià)值。（J Clin Oncol. 2025年4月3日在線版）

雖然針對(duì)PD-1的多種藥物已被批準(zhǔn)作為ESCC的二線治療，但只有一小部分患者獲得長(zhǎng)期生存。因此，迫切需要可靠的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

研究者對(duì)來(lái)自隨機(jī)Ⅲ期RATIONALE-302研究的樣本進(jìn)行了全面的腫瘤基因組分析和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序；還對(duì)NOTCH1敲低ESCC小鼠模型進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，以進(jìn)一步探索抗PD-1獲益的潛在分子機(jī)制。

研究者發(fā)現(xiàn)NOTCH1突變是替雷利珠單抗與化療相比總生存期（OS）延長(zhǎng)的潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，在22%攜帶NOTCH1突變的患者中，替雷利珠單抗組中位OS為18.4個(gè)月，化療組為5.3個(gè)月（HR=0.35，95%CI 0.17~0.71）。

在轉(zhuǎn)錄水平上，Ⅰ型IFN（IFN-Ⅰ）/toll樣受體表達(dá)特征與替雷利珠單抗的OS獲益呈正相關(guān)，而B(niǎo)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞特征可預(yù)測(cè)不良的OS。探索性分析表明，NOTCH1突變的存在與IFN-Ⅰ特征的富集以及B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)減少相關(guān)。在小鼠模型中，比較單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示，NOTCH1缺陷促進(jìn)了免疫活性更高的腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)了抗PD-1治療。

研究者指出，研究結(jié)果提示NOTCH1突變或有助于篩選可從抗PD-1治療中獲益的患者相較于僅依賴PD-L1或腫瘤突變負(fù)荷，NOTCH1突變或可作為優(yōu)化治療選擇的補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)，從而擴(kuò)大潛在獲益人群。

（編譯 鄧旭）