美國阿肯色大學(xué)、得州大學(xué)Wang等研發(fā)了一種新的藥物設(shè)計方法，能幫助藥物分子更有效地進入細(xì)胞，尤其是那些因為分子量大而難以被細(xì)胞吸收的藥物分子。研究發(fā)現(xiàn)，名為CD36的蛋白幫助PROTAC分子進入細(xì)胞的量增加7.7~21.1倍，抗腫瘤治療效果提升23倍。（Cell. 2025年4月14日在線版）

通常只有分子量小于500 Da的脂溶性小分子藥物，可通過被動擴散的方式，穿過細(xì)胞膜進入細(xì)胞。藥物研發(fā)過程中，有所謂的“五規(guī)則”，即在設(shè)計小分子藥物時，需考慮幾個關(guān)鍵參數(shù)，其中分子量這個參數(shù)需小于500 Da。

研究者的新策略可突破常規(guī)限制，幫助分子量更大、結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的藥物分子提高吸收率，如蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）分子。PROTAC分子是一類人造雙功能性分子，分子量大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不過其中一些分子具有驚人的細(xì)胞滲透性和口服生物利用度。PROTAC分子一端能與目標(biāo)蛋白相結(jié)合，另一端為能結(jié)合E3連接酶的多肽，可將目標(biāo)蛋白拉到E3連接酶附近，讓E3連接酶給目標(biāo)蛋白打上泛素標(biāo)簽，使目標(biāo)蛋白在蛋白酶體系統(tǒng)中被定向降解。

PROTAC分子可擇性消除特定蛋白，尤其針對傳統(tǒng)小分子抑制劑難以靶向的蛋白發(fā)揮作用，讓過去被視為“不可成藥”的靶點變得可用，還能降低未來出現(xiàn)耐藥的可能性。但分子量大（通常超過800 Da）的特點也使提高吸收率成為有待解決的難題。

研究者設(shè)計了一種新的化學(xué)內(nèi)吞藥物化學(xué)策略，并非旨在提高分子在細(xì)胞膜內(nèi)被動擴散的能力，而是設(shè)法讓細(xì)胞主動將藥物吞入細(xì)胞，利用細(xì)胞自身的內(nèi)吞過程。研究者通過化學(xué)和生物學(xué)方法找到名為CD36的細(xì)胞表面蛋白，該蛋白大量存在于腸道、皮膚、肺部、眼部甚至一些腦細(xì)胞表面，可作為介導(dǎo)內(nèi)吞的受體將藥物帶入細(xì)胞內(nèi)。利用這種策略，研究者設(shè)計了經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的PROTAC，通過前藥策略，利用結(jié)構(gòu)修飾，改善PROTAC與CD36的結(jié)合。用靶向CD36的結(jié)構(gòu)修飾策略，可顯著提高PROTAC的細(xì)胞攝取、蛋白質(zhì)降解效率以及體內(nèi)外抗腫瘤活性。

研究者測試的PROTAC藥物超過1000 Da，遠(yuǎn)超五原則標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的PROTAC不僅能更有效地進入細(xì)胞發(fā)揮定向蛋白降解作用，還能保持其穩(wěn)定性和可溶性。體外細(xì)胞測試顯示，優(yōu)化后的PROTAC分子在胞內(nèi)的藥物濃度較未優(yōu)化的高7.7~21.1倍。

小鼠實驗證實了靶向BRD4的PROTAC分子的抗腫瘤效果，優(yōu)化后的PROTAC分子對腫瘤生長的抑制作用較未優(yōu)化的更強，且IC₉₀值僅為原來的1/23，新的藥物分子未影響小鼠的體重和行為。

作為新興的藥物研發(fā)技術(shù)，PROTAC分子在腫瘤和神經(jīng)退行性疾病等治療有應(yīng)用前景，目前已有多款在研的PROTAC療法，這種新策略有望改善大分子藥物，推動抗腫瘤治療研究的進展。研究者認(rèn)為，該研究發(fā)現(xiàn)或有助于挽救許多先前因細(xì)胞攝取較差而被認(rèn)為無法使用的藥物，將其轉(zhuǎn)化為臨床有用的治療。 （編譯 張俊熙）