美國斯坦福大學(xué)Geraghty等研究揭示了CAR-T療法腦霧現(xiàn)象的機(jī)制，并對(duì)相應(yīng)的治療策略進(jìn)行了探索。（Cell. 2025年5月7日在線版）

隨著CAR-T療法臨床數(shù)據(jù)的累積，研究界逐漸注意到一個(gè)微妙但普遍存在的現(xiàn)象，那就是部分患者在CAR-T療法后出現(xiàn)注意力不集中、記憶力減退、信息處理遲緩等問題，即學(xué)界稱之為腦霧的復(fù)雜性認(rèn)知障礙。

盡管這些癥狀通常較為輕微，但仍引起身為神經(jīng)腫瘤學(xué)家的研究者的關(guān)注，研究者認(rèn)為這些癥狀會(huì)降低患者生活質(zhì)量，對(duì)大腦還在發(fā)育的兒童影響更為顯著。

研究者揭示了腦霧這一副作用背后的神經(jīng)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)CAR-T療法可能通過持續(xù)性引發(fā)神經(jīng)炎癥，破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘形成能力，阻礙神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)及神經(jīng)新生，從而造成認(rèn)知功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)有望為減輕CAR-T療法腦霧副作用提供新的策略，提升患者生活質(zhì)量。

研究者構(gòu)建了多種腫瘤模型小鼠，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和外圍腫瘤，如骨肉瘤、白血病、黑色素瘤，所有小鼠均接受CAR-T療法治療。小鼠被安排參與多項(xiàng)認(rèn)知功能任務(wù)，包括新物體識(shí)別、迷宮測(cè)試，用于評(píng)估小鼠注意力、短期記憶和空間記憶等能力。

結(jié)果顯示，除了骨肉瘤之外，其他所有腫瘤模型均產(chǎn)生類似現(xiàn)象：接受CAR-T療法后，腫瘤小鼠會(huì)出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙，難以區(qū)分新舊物體，在迷宮中迷失方向。對(duì)比骨肉瘤與其他腫瘤發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤生長(zhǎng)較為緩慢，進(jìn)入小鼠體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞只表現(xiàn)抗癌活性。其他幾種增長(zhǎng)迅速的腫瘤，CAR-T細(xì)胞在抗癌之外引起強(qiáng)烈的炎癥水平和細(xì)胞因子風(fēng)暴。

分析小鼠腦脊液發(fā)現(xiàn)，接受治療后，認(rèn)知受損的小鼠腦脊液中炎癥因子持續(xù)保持高水平，包括CCL11、CCL2等趨化因子。以往研究發(fā)現(xiàn)，CCL11能穿越血腦屏障，抑制海馬體的神經(jīng)發(fā)生。

研究者發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知受損小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)出明顯的激活狀態(tài)，尤其是在大腦白質(zhì)區(qū)域尤為顯著。這些過度活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞大量分泌炎癥因子，破壞了少突膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致髓鞘化軸突密度下降20%。受到這一系列負(fù)面影響，海馬體新生神經(jīng)元數(shù)量減少40%~50%，因此導(dǎo)致了小鼠的“腦霧”癥狀。

研究者嘗試在治療完成、腫瘤消退后，使用一種CSF1R抑制劑，該藥物可短暫清除小膠質(zhì)細(xì)胞，使小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)，認(rèn)知功能得到逆轉(zhuǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，還可使用抑制劑SB-328437破壞CCL11信號(hào)通路，可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕后續(xù)的認(rèn)知損傷。

研究者對(duì)CAR-T治療的人體樣本進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)失調(diào)，提示CAR-T療法造成的腦霧有類似機(jī)制。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了腦霧癥狀病理核心細(xì)胞，還找到了可用于治療的策略，未來有望幫助接受CAR-T療法的腫瘤患者提升生活質(zhì)量。

（編譯 韓婧）