加拿大多倫多大學Bremner等研究發(fā)現(xiàn)，突變細胞最終命運由細胞周期長短決定，那些分裂速度快、細胞周期較短的細胞，更易發(fā)生癌變，而細胞周期較長的細胞則具備抵抗癌癥發(fā)生的能力。這種規(guī)律在各種組織和癌癥類型中一致，該機制的發(fā)現(xiàn)或為全新癌癥療法提供新啟示。（Nature. 2025年4月30日在線版）

腫瘤發(fā)生通常源于極少數(shù)發(fā)生基因突變的細胞，這些細胞中與增殖、細胞周期調(diào)控相關(guān)的基因出現(xiàn)異常后，驅(qū)動細胞不受控制分裂、擴增并形成腫瘤。對擁有40萬億~60萬億細胞的成年個體，基因突變并非稀有的事。成年人可能平均有上百萬個含有突變的細胞，但大多數(shù)人并未患上癌癥。

一些小鼠實驗顯示，即使細胞攜帶致癌突變，它們也能正常發(fā)育并參與到成年組織中，而不會引發(fā)癌癥。這種現(xiàn)象引發(fā)了學界思考：為何某些細胞會癌變，而其他細胞能安然無恙。傳統(tǒng)觀點認為，具有突變的細胞只有在逃脫凋亡、衰老或免疫監(jiān)視等機制時才能最終發(fā)生癌變，因此難度較大。但越來越多的證據(jù)表明，許多攜帶突變的細胞，實際上在正常的發(fā)育過程中，就自行避免了癌變的結(jié)局。

研究者通過基因編輯技術(shù)使小鼠的某些細胞攜帶癌基因突變，從而模擬人類癌癥的發(fā)生過程。這些小鼠模型包括了視網(wǎng)膜母細胞瘤、小細胞肺癌、肺腺癌等多種類型。研究者通過注射特殊標志物追蹤了處于分裂狀態(tài)的細胞，并分析了細胞數(shù)量和分布情況。

研究者發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜母細胞瘤模型中，癌癥易感的無長突細胞的細胞周期僅為26小時，而具有癌癥抗性的細胞（如Müller膠質(zhì)細胞和水平細胞），它們的細胞周期分別長達143小時和77小時。在小細胞肺癌模型中，細胞周期為11小時的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞更容易形成腫瘤，而細胞周期為42小時的肺泡Ⅱ型細胞則相對安全。這意味著，分裂更快的細胞更容易癌變。

研究者嘗試干擾了細胞周期調(diào)控的關(guān)鍵通路（如Skp2-p27-CDK2/CDK1軸）。結(jié)果顯示，任何能延長細胞周期的操作都能有效抑制腫瘤形成。如抑制Skp2基因可將無長突細胞的細胞周期從26小時延長至45小時，從而完全阻止腫瘤發(fā)生。相反，若人為縮短細胞周期，細胞則會重新獲得癌變能力。

研究者推測：細胞周期縮短可能通過多種方式促進癌變：更快的增殖能力讓細胞容易累積更多突變；快速分裂可能干擾細胞的分化程序，使其停留在未成熟狀態(tài)；另外，細胞周期短意味著細胞需要更多能量支持、代謝更為旺盛，這可能過度激活細胞生存相關(guān)信號通路。

該研究不僅揭示了癌癥起源的新機制，還為癌癥預防提供了新思路。例如，通過藥物短暫延長高風險人群中癌前細胞的細胞周期，或能迫使細胞直接退出細胞周期，從而防止腫瘤發(fā)生。

（編譯 韓婧）