美國(guó)麻省理工學(xué)院Ely等首次系統(tǒng)性地探索了胰腺癌細(xì)胞中一類(lèi)特殊的抗原——隱性抗原肽（cryptic peptides）。研究發(fā)現(xiàn)了約500種只存在于胰腺癌腫瘤的隱性抗原肽。胰腺癌細(xì)胞異常翻譯產(chǎn)生的隱蔽抗原具有癌癥特異性、免疫原性和靶向治療潛力。通過(guò)生成靶向抗原肽的T細(xì)胞，研究者成功引導(dǎo)T細(xì)胞高效清除了胰腺癌細(xì)胞，這或許有望為治療癌王帶來(lái)全新契機(jī)。（Science. 2025年5月8日在線版）

研究者獲取了來(lái)自胰腺癌患者的腫瘤組織樣本，并基于此構(gòu)建了一批腫瘤類(lèi)器官。這些類(lèi)器官能復(fù)制、模擬胰腺腫瘤結(jié)構(gòu)以及發(fā)育過(guò)程。結(jié)果顯示，隨著類(lèi)器官的生長(zhǎng)，組織中產(chǎn)生了大量新生抗原，但絕大多數(shù)都屬于隱性抗原肽。對(duì)胰腺癌患者類(lèi)器官和腫瘤組織進(jìn)行深度免疫肽組分析發(fā)現(xiàn)，類(lèi)器官能更精準(zhǔn)反映癌細(xì)胞特異性肽段。雖然構(gòu)建了個(gè)性化蛋白質(zhì)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，但僅檢測(cè)到少量突變衍生肽段，而隱蔽肽段檢出量超千種。這些肽段源自長(zhǎng)鏈非編碼RNA、基因非翻譯區(qū)、異常閱讀框架等非傳統(tǒng)區(qū)域。研究者從中共鑒定出約1700種隱性抗原肽，平均每個(gè)腫瘤類(lèi)器官中有250種。通過(guò)對(duì)比包括健康胸腺在內(nèi)的多種正常組織，篩選出具有癌癥特異性的隱蔽肽段。約30%的胰腺癌隱蔽肽段未在正常組織中出現(xiàn)，其中近半數(shù)能與常見(jiàn)HLA-A*02:01分子穩(wěn)定結(jié)合。

分析發(fā)現(xiàn)，大約有500種隱性抗原肽只存在于胰腺癌細(xì)胞而不出現(xiàn)在健康組織中，研究者進(jìn)一步將這些肽段歸類(lèi)為癌癥限制隱性抗原肽。隨后，在其中挑選了30多種抗原肽暴露于T細(xì)胞環(huán)境中。結(jié)果有12種抗原肽可以顯著刺激T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的免疫反應(yīng)。這些被激活的 T 細(xì)胞能夠識(shí)別并殺死表達(dá)相應(yīng)抗原肽的胰腺癌細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有影響。

研究者找到一種增強(qiáng)T細(xì)胞的潛在新方向。體外T細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn)顯示，癌癥特異性隱蔽肽段引發(fā)的免疫反應(yīng)強(qiáng)度與突變新生抗原相當(dāng)。通過(guò)條形碼抗原定位技術(shù)，成功分離出特異性T細(xì)胞受體。借助CRISPR/Cas9技術(shù)，將識(shí)別這些癌癥限制隱性抗原肽的T細(xì)胞受體導(dǎo)入到天然T細(xì)胞中，構(gòu)建了一批TCR-T細(xì)胞。經(jīng)基因編輯改造的TCR-T細(xì)胞能有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面隱蔽抗原，并在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這些TCR-T細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。它們不僅能快速識(shí)別目標(biāo)胰腺癌細(xì)胞，還能釋放穿孔素、顆粒酶來(lái)直接殺死癌細(xì)胞，或者分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在胰腺癌小鼠模型中，相較于對(duì)照組，TCR-T細(xì)胞可顯著延緩腫瘤的生長(zhǎng)速度。實(shí)驗(yàn)組的腫瘤體積更小，同時(shí)腫瘤內(nèi)部含有許多活性較強(qiáng)的TCR-T細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新型細(xì)胞免疫療法提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)，特別是針對(duì)缺乏有效治療手段的實(shí)體瘤，具有重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

該研究通過(guò)高精度免疫肽檢測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)胰腺癌的免疫肽組中富含大量隱蔽肽段。研究發(fā)現(xiàn)這些隱蔽肽段有癌癥特異性特征，約30%的非常規(guī)HLA結(jié)合肽具有癌癥特異性，其中相當(dāng)一部分在不同患者間存在共享現(xiàn)象；有免疫激活潛力：在靈敏的體外T細(xì)胞激活系統(tǒng)中，癌癥特異性隱蔽肽段展現(xiàn)出強(qiáng)勁的免疫激活能力。針對(duì)這些肽段設(shè)計(jì)的T細(xì)胞受體改造療法，在患者來(lái)源的胰腺癌類(lèi)器官模型中成功實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷。

相較于直接改造T細(xì)胞，研究者認(rèn)為，未來(lái)可以設(shè)計(jì)一些針對(duì)癌癥限制隱性抗原肽的疫苗。通過(guò)注射疫苗直接刺激，在人體內(nèi)部“創(chuàng)造”靶向腫瘤的T細(xì)胞。該研究首次證實(shí)胰腺癌細(xì)胞中存在能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的特異性隱蔽抗原。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新型細(xì)胞療法提供了方向——未來(lái)針對(duì)胰腺癌乃至其他實(shí)體瘤的治療，可能通過(guò)靶向這類(lèi)“隱形靶點(diǎn)”實(shí)現(xiàn)突破。

（編譯 韓婧）