英國劍橋大學(xué)Gozdecka等和加拿大瑪格麗特公主癌癥中心Hosseini等研究發(fā)現(xiàn)，神藥二甲雙胍有新功效，二甲雙胍可抑制克隆性造血驅(qū)動(dòng)的克隆擴(kuò)展，幫助預(yù)防血液系統(tǒng)腫瘤。（Nature. 2025年4月16日在線版）

人體內(nèi)不斷生成積累大量突變，多數(shù)突變對(duì)身體影響較小，但少數(shù)突變例外。造血干細(xì)胞因基因突變獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)時(shí)，會(huì)逐漸取代正常細(xì)胞，主導(dǎo)血細(xì)胞生成，這就是克隆性造血。攜帶克隆性造血的個(gè)體，最終患上血液系統(tǒng)腫瘤、心血管疾病及年齡相關(guān)炎癥性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。

DNMT3A突變是克隆性造血最常見的基因突變，50%~60%的克隆性造血攜帶者都有這種突變。DNMT3A負(fù)責(zé)編碼DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，通過DNA甲基化，在基因表達(dá)調(diào)控中起到關(guān)鍵作用。在DNMT3A中，R882位點(diǎn)是突變熱點(diǎn)，攜帶R882突變的患者進(jìn)展為急性髓系白血病（AML）的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他突變類型，提示DNMT3A R882成為預(yù)防AML的重要干預(yù)靶點(diǎn)。

英國劍橋大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建出Dnmt3aR878H（相當(dāng)于人類的R882）突變的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)突變?cè)煅杉?xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）在炎癥壓力下表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。為揭示其中機(jī)制，研究者通過CRISPR篩選，鑒定出640個(gè)突變細(xì)胞依賴的基因，其中大量與線粒體代謝相關(guān)，包括編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的Slc25a1基因和復(fù)合物Ⅰ組分的Ndufb11。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了多種靶向線粒體的藥物，包括轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A1抑制劑CTPI2、復(fù)合物Ⅰ抑制劑IACS-010759，以及通過抑制復(fù)合物Ⅰ發(fā)揮作用的二甲雙胍。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這三種藥物均可抑制Dnmt3aR878H突變的克隆擴(kuò)增。此外，通過對(duì)UK biobank超過40萬受試者的分析顯示，服用二甲雙胍的個(gè)體DNMT3A R882突變克隆性造血的患病率顯著降低，而在其他DNMT3A突變中則沒有觀察到這樣的相關(guān)性。

研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ，抑制突變克隆擴(kuò)增同時(shí)不影響健康細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)提示二甲雙胍等藥物通過調(diào)控線粒體代謝預(yù)防DNMT3A R882H突變AML的治療策略。

加拿大瑪格麗特公主癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能抑制克隆性造血，且揭示了潛在表觀遺傳機(jī)制。

研究比較了攜帶Dnmt3aR878H突變小鼠的HSPC與野生型細(xì)胞的代謝差異，發(fā)現(xiàn)Dnmt3aR878H突變導(dǎo)致線粒體呼吸增強(qiáng)，這賦予了突變細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。而在小鼠移植模型中，二甲雙胍的長(zhǎng)期治療抑制了突變細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)、降低了這些突變細(xì)胞的占比。

代謝組學(xué)分析顯示，二甲雙胍提升了突變細(xì)胞的甲基化指數(shù)，增強(qiáng)了細(xì)胞的甲基化潛能，并且逆轉(zhuǎn)了這些細(xì)胞中異常的DNA CpG甲基化和組蛋白H3 K27三甲基化。研究者在人類臍帶血來源的HSPC中通過先導(dǎo)編輯引入了R882突變，成功模擬了克隆造血表型。結(jié)果顯示，二甲雙胍在該模型中成功降低了人類DNMT3A R882H造血干細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

這兩項(xiàng)研究證實(shí)，二甲雙胍有望成為預(yù)防DNMT3A R882突變驅(qū)動(dòng)的人類克隆性造血的干預(yù)策略，為進(jìn)一步的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。需要進(jìn)一步的研究來明確，二甲雙胍等藥物能否阻止克隆性造血細(xì)胞向白血病的轉(zhuǎn)變。

（編譯 張俊熙）