根據(jù)會上公布的一項Ⅰ期試驗（NCT05608252）的研究結(jié)果，avutometinib、阿貝西利和氟維司群聯(lián)合治療對CDK4/6抑制劑耐藥的激素受體（HR）陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（HR+/HER2- MBC）患者具有可控的安全性和初步療效。（摘要號CT028）

研究采用貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設(shè)計確定最大耐受劑量。在最高劑量水平下，4例患者中有3例報告了劑量限制性毒性。中等劑量水平治療的9例患者未出現(xiàn)劑量限制性毒性。推薦的Ⅱ期給藥方案為：阿貝西利 100 mg口服，每日2次；avutometinib 3.2 mg口服，每周2次；氟維司群500 mg肌注，每28天。

治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）主要為1級或2級，未觀察到4級或5級不良事件。在安全人群（16例）中最常見的TRAE包括肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高（50%）、中性粒細胞減少癥（50%）、腹瀉（44%）、疲勞（44%）、貧血（25%）和皮疹（19%）。3級TRAE僅限于CPK水平升高（19%）、中性粒細胞減少（6%）、腹瀉（6%）、皮疹（19%）和黏膜炎（13%）。

在療效方面，根據(jù)RECIST 1.1版標準，確認的ORR為13.3%（2/15），其中包括1例完全緩解和1例部分緩解。46.7%的患者病情穩(wěn)定，第24周的臨床獲益率為26.7%。6例（40%）患者出現(xiàn)疾病進展，1例患者無法評估。

第一階段研究設(shè)計

該Ⅰ期研究招募了HR陽性，HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在先前的CDK4/6抑制劑治療后疾病進展。入組僅限于可測量或可評估疾病的患者，允許既往使用氟維司群治療，但不是強制性的。

計劃劑量水平包括：avutometinib 2.4 mg、3.2 mg和4.0 mg，口服2次，每3周停1周；阿貝西利 50 mg、100 mg或150 mg口服，每日兩次；氟維司群500 mg肌注，每28天一次。

17例患者登記參加了這項研究，其中16例患者接受了至少一劑研究治療，并可進行安全性評估。

主要的終點為確定聯(lián)合治療的最大耐受劑量。次要終點包括安全性、藥代動力學(xué)分析、ORR，以及根據(jù)RECIST 1.1版標準評估的無進展生存期（PFS）。

基線患者特征

入組時中位年齡為60.5歲（37~71歲），16例患者均為白人女性。93%的患者ECOG PS評分為0，6.3%的患者為1。

在初次診斷時，31.3%的患者為Ⅱ期疾病，25%為Ⅳ期疾病。其余診斷為Ⅰ期（12.5%）或Ⅲ期（6.3%）。62.5%的患者無病間隔大于2年，而12.5%的患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。25%的存在新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病。

31.3%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，18.8%的患者有肝臟轉(zhuǎn)移，12.5%的患者有肺或胸部轉(zhuǎn)移。

所有患者既往都暴露于CDK4/6抑制劑，最常見的是轉(zhuǎn)移性患者（93%）。派柏西利是最常用的藥物（68.8%），其次是ribociclib和阿貝西利（各占19%）。CDK4/6抑制劑治療的中位持續(xù)時間為18.8個月，81.3%的患者接受了至少12個月的CDK4/6抑制劑治療。

轉(zhuǎn)移性腫瘤患者既往接受內(nèi)分泌治療的中位線數(shù)為2線；43.8%的患者先前使用了氟維司群。62.5%的患者使用選擇性雌激素受體降解劑，31.3%的患者先前接受過針對PI3K/AKT/mTOR通路的治療。

化療或抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）暴露在轉(zhuǎn)移性患者中是有限的，75%的患者之前沒有接受過細胞毒性藥物。其余25%的患者先前接受過1或2線化療或ADC。

初步療效數(shù)據(jù)

中位PFS為3.6個月（95%CI 2.1個月~未達到），中位隨訪時間為9.8個月。靶病灶變化的瀑布圖顯示了一部分患者可測量的腫瘤縮小，支持該方案的生物活性。

在第1周期的第1天和第15天，avutometinib和阿貝西利的藥代動力學(xué)譜顯示一致的藥物暴露，沒有不良相互作用的證據(jù)，濃度保持在預(yù)期的治療范圍內(nèi)。

（編譯 李爽）