北京大學腫瘤醫(yī)院吳楠教授等報告了一項關(guān)于早期低分化肺腺癌的多組學研究。該研究整合了早期低分化肺腺癌基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組三個維度數(shù)據(jù)，揭示了這一肺腺癌群體的分子特征，并建立了具有不同預后及分子特征的分子分型。（Mol Cancer. 2025; 24: 129.）

肺腺癌是肺癌最常見的病理類型，但其組織學異質(zhì)性顯著，患者預后差異大。2020年，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）推出新版浸潤性肺腺癌分級系統(tǒng)，將含≥20%高危亞型（實體型、微乳頭型、復雜腺體結(jié)構(gòu)）腫瘤歸類為低分化（Grade 3）肺腺癌。這類患者占可切除肺腺癌病例的34%~55%，術(shù)后復發(fā)風險較高，是早期肺腺癌的高危群體。盡管這一分級系統(tǒng)相對傳統(tǒng)病理分型是一大進步，但對預后分層仍不夠精準。尤其是早期低分化肺腺癌群體中，僅約30%的患者出現(xiàn)術(shù)后復發(fā)。提示僅依賴病理特征不足以全面評估患者復發(fā)風險，亟需結(jié)合分子特征或生物學標志物，構(gòu)建多維度分級體系，輔助臨床醫(yī)生識別真正的早期肺腺癌高危群體，為實現(xiàn)早期肺腺癌精準醫(yī)療提供參考。

該研究回顧性納入101例于北京大學腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)的初治早期低分化肺腺癌患者。通過嚴格病理復閱切片，所有病例確診為低分化浸潤性肺腺癌。97例患者樣本接受全外顯子檢測（WES），98例接受全基因組甲基化測序（WMS），82例接受RNA測序（RNA-seq）。其中，78例患者同時有WES、RNA-seq和WMS數(shù)據(jù)。

該研究隊列中突變頻率最高的基因包括EGFR（51%）、TP53（45%）、MUC16（28%）、RYR2（28%）、TTN（26%）、KRAS（19%）。與已發(fā)表的亞裔非選擇性早期肺腺癌基因組數(shù)據(jù)相比，MUC16、RYR2和TTN的突變頻率在該隊列中更高，提示早期低分化肺腺癌可能存在獨特的基因突變特征。

利用不同組學數(shù)據(jù)集，首先對早期低分化肺腺癌進行單組學分子亞型分析。基于無監(jiān)督聚類，可分為不同的轉(zhuǎn)錄組亞型（R1和R2）和甲基化亞型（M1和M2），生存分析顯示R1和M2亞型均與不良預后相關(guān)?；谂R床實用性和數(shù)據(jù)可及性考量，研究者開發(fā)了一種基于轉(zhuǎn)錄組的單樣本分類器，并將其應用于本隊列，TCGA隊列和其他公共數(shù)據(jù)隊列（GSE31210）。在三個隊列中分別將每個病例重新分類為R1和R2亞型，三個隊列中R1亞型均顯示較差預后，進一步證實了轉(zhuǎn)錄組分型的可靠性。

針對78例同時有RNA-seq和WMS數(shù)據(jù)的患者，進行整合分型。結(jié)合甲基化分型，R1亞型進一步分為C1（R1&M2，26例）和C2（R1&M1，27例）。多數(shù)R2亞型富集在M1亞型中（23/25，92%），且只有4例患者出現(xiàn)術(shù)后復發(fā)，因此R2被分為C3亞型。生存分析顯示，三種整合亞型的預后存在顯著差異，C1亞型患者無復發(fā)生存期（RFS）最短，C3亞型最長。納入年齡、STAS、VPI和pT期等多個復發(fā)相關(guān)臨床因素的多變量分析顯示，綜合分型是RFS的獨立預后指標。

在臨床病理特征方面，C3亞型患者中男和吸煙者更多，而C1亞型中T2或T3期患者更為集中。在分子特征方面，C1亞型顯示出更高的腫瘤突變負荷（TMB）、突變異質(zhì)性（MATH）及染色體不穩(wěn)定性（包括非整倍性、多倍性、FGA、MSI、CNI和PA評分）。C1亞型更容易出現(xiàn)HLA雜合性喪失（HLA-LOH）和更高的腫瘤新抗原負荷TNB：均P<0.05）。基于RNA-seq數(shù)據(jù)分析28種免疫細胞亞群的富集得分，結(jié)果顯示，大多數(shù)免疫細胞類型在三種亞型之間存在顯著差異。從C1到C2再到C3，幾乎所有細胞類型的富集得分逐漸增高。尤其是C3亞型腫瘤中各種免疫效應細胞（包括活化的CD8+ T細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞）的富集得分最高。

通過分析在三個綜合亞型中差異表達的基因，研究者注意到GINS1和CPT1C這兩個基因在C1亞型中顯著高表達，且兩個基因各自高表達在本隊列和TCGA隊列中均與肺腺癌不良預后相關(guān)。

體外實驗結(jié)果表明，敲低這兩個基因可顯著抑制肺腺癌細胞的侵襲、遷移和增殖能力。在小鼠異種移植腫瘤模型中，敲低GINS1和CPT1C可顯著抑制肺腺癌的成瘤能力。以上結(jié)果提示，這兩個基因是肺腺癌的潛在治療靶點。

化療仍然是肺腺癌主要的治療方案之一，但其在早期肺腺癌輔助治療中的作用一直存在爭議。在該隊列中，接受了輔助化療的患者預后反而呈現(xiàn)出更差的趨勢。鑒于肺腺癌群體的高度異質(zhì)性，研究者進一步探討三種亞型中是否有亞型可從輔助化療中獲益。生存分析顯示，C1和C3亞型可能無法從輔助化療中獲益，尤其是C3亞型。與C1和C3亞型不同，C2亞型患者接受輔助化療后，預后有改善的趨勢。

該研究對101例早期低分化肺腺癌患者的腫瘤組織及配對正常組織的基因組、轉(zhuǎn)錄組和全基因組甲基化數(shù)據(jù)進行整合多組學分析，揭示了低分化肺腺癌分子特征，并建立了分子分型（C1、C2和C3），每種整合亞型展現(xiàn)出不同的預后和獨特的臨床特征、分子特征及免疫微環(huán)境。

C1亞型預后最差，展現(xiàn)出高度的基因組不穩(wěn)定性、低免疫浸潤和高腫瘤異質(zhì)性。C2亞型展現(xiàn)出低腫瘤異質(zhì)性和HLA-LOH，并且具有較少的新抗原，該群體可能能從輔助化療獲益。C3亞型則展現(xiàn)出顯著的免疫浸潤、高GEP評分、高TNB和低頻率的HLA-LOH，是免疫治療的潛在獲益人群。該研究提示，整合多組學特征進行分子亞型有助于早期低分化肺腺癌患者的預后評估，并可指導其精準輔助治療策略的制定。

（編譯 張瑞軒）