美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Gupta等開展的大規(guī)模臨床基因組研究顯示，載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽3（APOBEC3）相關(guān)突變，是誘發(fā)和驅(qū)動乳腺癌耐藥相關(guān)基因發(fā)生改變，驅(qū)動腫瘤進(jìn)化，從而導(dǎo)致乳腺癌治療耐藥的重要原因。該研究首次闡明了APOBEC3突變特征在乳腺癌治療抵抗中的重要作用。（Nat Genet. 2025年5月16日在線版）

研究者對3880例有配對腫瘤-正常組織測序數(shù)據(jù)的乳腺癌樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，APOBEC3相關(guān)突變在乳腺癌中廣泛存在，尤其在轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌中顯著富集，且APOBEC3相關(guān)突變特征與HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受抗雌激素和CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療時，中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著更短相關(guān)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，APOBEC3相關(guān)突變特征會促進(jìn)一些典型耐藥相關(guān)基因（包括RB1、ESR1、PIK3CA、CDH1和KMT2C等）發(fā)生改變，從而導(dǎo)致乳腺癌治療耐藥。APOBEC3相關(guān)突變特征在乳腺癌早期，甚至治療前即可檢測到，提示APOBEC3突變特征或可作為預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。

APOBEC家族是可催化RNA或單鏈DNA中的胞嘧啶脫氨轉(zhuǎn)化為尿嘧啶的胞苷脫氨酶。近年研究顯示，APOBEC3相關(guān)的突變特征，可能通過介導(dǎo)致癌性驅(qū)動基因的突變來參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，并與肺癌、膀胱癌、乳腺癌等多種腫瘤的免疫治療效果和臨床預(yù)后相關(guān)。

該研究旨在探討APOBEC3相關(guān)突變特征與乳腺癌治療耐藥的相關(guān)性，研究利用一個包含5000多個病例的隊列（患者均有詳細(xì)的治療和隨訪資料），這些病例此前已通過MSKCC癌癥基因檢測（MSK-IMPACT）技術(shù)進(jìn)行了腫瘤-正常組織配對測序。剔除腫瘤純度較低的樣本后，研究者利用單一多變量分析工具SigMA，分析了3117例乳腺癌患者的3880個高質(zhì)量樣本。

結(jié)果顯示，APOBEC3相關(guān)突變特征在不同亞型乳腺癌中廣泛存在，尤其在轉(zhuǎn)移性HR陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌中顯著富集，且與更高的腫瘤突變負(fù)荷和基因組不穩(wěn)定性相關(guān)。

細(xì)胞模型實驗顯示，APOBEC3家族中的A3A和A3B酶可通過其脫氨酶活性，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生廣泛的基因組突變，這些突變特征不僅包括點突變（如C>T、C>G和kataegis聚集突變），還會引發(fā)插入缺失、拷貝數(shù)變化、結(jié)構(gòu)變異等復(fù)雜改變。

研究者在臨床隊列數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上分析了存在APOBEC3相關(guān)突變特征的乳腺癌患者，在接受相關(guān)治療方案時的療效。結(jié)果顯示，存在APOBEC3相關(guān)突變特征與轉(zhuǎn)移性HR陽性乳腺癌患者，接受抗雌激素藥物和CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療時，中位PFS更短顯著相關(guān)。體外研究證實，APOBEC3過表達(dá)加速腫瘤細(xì)胞對多種藥物（如抗雌激素藥物、CDK4/6抑制劑等）的耐藥性。

基因富集分析發(fā)現(xiàn)，APOBEC3相關(guān)突變特征在多種耐藥基因（如RB1、ESR1、PIK3CA、CDH1和KMT2C等）中富集，并導(dǎo)致這些基因發(fā)生致癌突變（如RB1丟失、ESR1 E380Q突變），從而導(dǎo)致乳腺癌治療耐藥。APOBEC3相關(guān)突變特征在乳腺癌早期，甚至治療前即可監(jiān)測到，提示APOBEC3相關(guān)突變特征或可作為一個預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。

該研究顯示，APOBEC3相關(guān)突變特征是導(dǎo)致乳腺癌治療耐藥的重要因素，盡管缺乏直接抑制劑，APOBEC3特征與PIK3CA突變及高腫瘤突變負(fù)荷的關(guān)聯(lián)提供了線索，針對APOBEC3相關(guān)突變特征導(dǎo)致乳腺癌耐藥的潛在治療策略，存在APOBEC3相關(guān)突變特征的乳腺癌患者可能對PI3Kα選擇性抑制劑和免疫檢查點抑制劑更為敏感，表現(xiàn)為接受PI3Kα抑制劑和PD-1抑制劑治療的乳腺癌患者，PFS明顯更長。攜帶PIK3CA雙突變的 APOBEC3 陽性腫瘤對 PI3Kα 抑制劑敏感，部分患者獲得長期緩解。

該研究首次系統(tǒng)闡明了APOBEC3突變特征在乳腺癌治療抵抗中的核心作用，證實其通過誘導(dǎo)耐藥相關(guān)基因的特征性改變驅(qū)動腫瘤進(jìn)化。APOBEC3活性在治療前樣本中存在，提示其或可成為預(yù)測耐藥和制定個性化治療策略的關(guān)鍵靶點。針對APOBEC3 通路或利用其相關(guān)生物標(biāo)志物（如PIK3CA突變、高腫瘤突變負(fù)荷）的治療策略，有望克服乳腺癌的治療抵抗，改善患者預(yù)后，該研究為開發(fā)APOBEC3抑制劑或聯(lián)合療法提供了理論依據(jù)。 （編譯 張瑞軒）