美國(guó)斯坦福大學(xué)Chiu等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)人體有重要功能的促紅細(xì)胞生成素（EPO）在抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。肝細(xì)胞癌的癌細(xì)胞可分泌EPO，以此增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境內(nèi)巨噬細(xì)胞的免疫抑制性，使CD8+ T細(xì)胞主導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答和肝癌免疫治療難以發(fā)揮作用，針對(duì)EPO及其受體EPOR信號(hào)精準(zhǔn)干預(yù)或可為潛在治療策略。阻斷EPO信號(hào)可將小鼠的免疫冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤。與抗PD-1治療聯(lián)合，可導(dǎo)致多數(shù)小鼠肝臟腫瘤完全消退。[Science. 2025; 388(6745): eadr3026.]

此前有研究發(fā)現(xiàn)，患有貧血的腫瘤患者使用EPO，會(huì)加速腫瘤生長(zhǎng)。2007年，美國(guó)FDA給這類(lèi)藥物加上黑框警告。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者預(yù)后與腫瘤中產(chǎn)生的EPO及其受體水平顯著相關(guān)，腫瘤中EPO或其受體越多，患者預(yù)后越差，但其中機(jī)制尚不明確。

研究者本意旨在探討肝細(xì)胞癌等免疫治療療效不佳、腫瘤微環(huán)境偏冷或?qū)儆诜茄装Y型的實(shí)體瘤，緣何不能有效激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答。研究者觀察到，在敲除Trp53或Pten構(gòu)建的典型非炎癥型肝細(xì)胞癌模型小鼠中，小鼠均表現(xiàn)EPO顯著升高和脾臟腫大，且與貧血和腫瘤體積無(wú)關(guān)，研究者懷疑EPO與肝細(xì)胞癌較強(qiáng)的免疫抑制性有關(guān)。

研究者分析了肝細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)EPO與患者不良預(yù)后及腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、M0表型靜息狀態(tài)巨噬細(xì)胞（也為免疫調(diào)節(jié)性亞群）富集有關(guān)。研究者將癌細(xì)胞Epo基因敲除，肝細(xì)胞癌模型小鼠體內(nèi)EPO水平顯著下降，提示癌細(xì)胞是EPO的主要來(lái)源，敲除后免疫應(yīng)答顯著增強(qiáng)，腫瘤生長(zhǎng)受到顯著限制。

研究者分析了不同免疫特性的肝細(xì)胞癌臨床前模型，發(fā)現(xiàn)與免疫熱腫瘤相比，冷腫瘤顯示較高的EPO水平，可能是冷腫瘤中普遍存在的缺氧微環(huán)境引起。冷腫瘤中通常充滿(mǎn)免疫抑制性巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞阻礙T細(xì)胞啟動(dòng)、激活和歸巢。這導(dǎo)致冷腫瘤中T細(xì)胞很少，無(wú)法響應(yīng)抗PD-1治療。一些突變會(huì)導(dǎo)致熱腫瘤，腫瘤中充滿(mǎn)T細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤對(duì)抗PD-1治療高度敏感。

研究者分析了肝細(xì)胞癌小鼠腫瘤內(nèi)EPO相應(yīng)受體EPOR分布情況，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群，單核來(lái)源巨噬細(xì)胞（CD11b^hi）與Kupffer細(xì)胞（TIM-4⁺KC）可能是響應(yīng)EPO調(diào)控的主要免疫細(xì)胞亞群，它們的標(biāo)志物表達(dá)提示了潛在的免疫調(diào)節(jié)功能，人類(lèi)肝細(xì)胞癌患者內(nèi)的EPOR⁺巨噬細(xì)胞也符合該特征（如表達(dá)CD11b）。

實(shí)驗(yàn)顯示，癌細(xì)胞分泌EPO和上述巨噬細(xì)胞表達(dá)EPOR，對(duì)非炎癥型肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展缺一不可，即使是在腫瘤成形后，壓低EPOR表達(dá)也會(huì)使腫瘤重新發(fā)生炎癥。敲除巨噬細(xì)胞中的EPOR，可有效激活CD8+ T細(xì)胞主導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，正向影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的極化狀態(tài)，還能與PD-1抑制劑治療協(xié)同增效。

EPO/EPOR信號(hào)對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)控，是通過(guò)影響巨噬細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NRF2的核轉(zhuǎn)位實(shí)現(xiàn)的，而NRF2調(diào)控的下游途徑是血紅素耗竭和抗氧化作用。血紅素耗竭就會(huì)使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔员硇?，不再生成促炎性?xì)胞因子，肝細(xì)胞癌腫瘤微環(huán)境由此走向不利于免疫應(yīng)答的非炎癥型。要逆轉(zhuǎn)EPO/EPOR信號(hào)的影響，理想干預(yù)策略就是精準(zhǔn)對(duì)巨噬細(xì)胞遞送藥物實(shí)現(xiàn)阻斷，如研究者在實(shí)驗(yàn)中使用的小干擾RNA（siRNA）。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)腫瘤進(jìn)行改造使其不能產(chǎn)生EPO后，原本導(dǎo)致冷腫瘤的突變會(huì)導(dǎo)致熱腫瘤的形成。先前能被免疫系統(tǒng)成功清除的熱腫瘤，經(jīng)過(guò)工程改造后產(chǎn)生較高水平的EPO后，腫瘤顯著生長(zhǎng)，提示腫瘤分泌的EPO決定了腫瘤的免疫類(lèi)型。

探討阻斷EPO與抗PD-1治療聯(lián)合反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)顯示，以對(duì)照或PD-1抑制劑單藥治療的攜帶冷腫瘤的小鼠，在腫瘤誘導(dǎo)后未存活超過(guò)8周。40%的巨噬細(xì)胞不能產(chǎn)生EPO受體的小鼠，在腫瘤誘導(dǎo)后存活了18周。缺乏EPO受體的小鼠接受抗PD-1治療后，均在實(shí)驗(yàn)期間存活下來(lái)。

該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌EPO來(lái)逃避免疫攻擊，在肝細(xì)胞癌模型中，腫瘤來(lái)源的EPO水平與免疫抑制微環(huán)境相關(guān)。阻斷腫瘤分泌的EPO或巨噬細(xì)胞上的EPO受體，均可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞癌的抑制。研究提示，EPO/EPOR是潛在的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。鑒于EPO高表達(dá)與多種實(shí)體瘤不良預(yù)后相關(guān)，靶向EPO/EPOR軸的治療可能對(duì)多種腫瘤有應(yīng)用潛力。研究者正致力于設(shè)計(jì)靶向人類(lèi)腫瘤EPO信號(hào)的療法，非特異性靶向EPO蛋白可能導(dǎo)致貧血，選擇性阻斷腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞表面EPO受體或是不錯(cuò)的策略。

（編譯 張瑞軒）