中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華、鞠懷強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)，線粒體代謝酶ACAT1可通過核轉(zhuǎn)位的方式促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞的浸潤和激活，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。[Signal Transduct Target Ther. 2025; 10(1): 138.]

研究者對結(jié)直腸癌（CRC）患者的多組學(xué)與生存數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，線粒體代謝酶ACAT1的表達(dá)水平與NK細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在免疫刺激（如IL-18）作用下，原本定位在線粒體中的ACAT1，會在絲氨酸60（S60）位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，發(fā)揮乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，且能在細(xì)胞核中特異性乙?；疦F-κB家族成員p50的賴氨酸146（K146）位點(diǎn)，進(jìn)而削弱其DNA結(jié)合能力和轉(zhuǎn)錄抑制功能，激活多個(gè)免疫相關(guān)因子（如CCL5、CXCL10）的表達(dá)，這進(jìn)一步促進(jìn)了NK細(xì)胞的募集和活化，增強(qiáng)了NK細(xì)胞對CRC細(xì)胞的殺傷能力，從而抑制腫瘤進(jìn)展。營養(yǎng)匱乏的腫瘤微環(huán)境因素會抑制ACAT1的核轉(zhuǎn)位過程，而核內(nèi)ACAT1 S60磷酸化水平下降與NK細(xì)胞浸潤減少、預(yù)后不良密切相關(guān)。

微衛(wèi)星穩(wěn)定型CRC是典型的冷腫瘤，這類腫瘤對免疫療法反應(yīng)較差，腫瘤微環(huán)境也呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)。找到改善腫瘤微環(huán)境的方法，將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤，有望幫助找到克服CRC免疫治療難題的方法。自然殺傷細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵殺傷細(xì)胞，可在不依賴抗原呈遞的情況下有效識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。已有研究顯示，腫瘤中自然殺傷細(xì)胞浸潤與CRC患者預(yù)后正相關(guān)。自然殺傷細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的功能和數(shù)量可能受腫瘤代謝如營養(yǎng)競爭、代謝酶相關(guān)免疫信號通路調(diào)控等的影響，腫瘤代謝對自然殺傷細(xì)胞功能的影響有待明確。

為探討CRC中腫瘤代謝對自然殺傷細(xì)胞功能的影響，研究者對CRC多組學(xué)數(shù)據(jù)和生存數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，排查了促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞浸潤的代謝相關(guān)蛋白，鎖定了谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶mu2（GSTM2）、銅胺氧化酶3（AOC3）及線粒體乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶1（ACAT1），前兩種酶的免疫功能已較為明確，研究者主要鎖定ACAT1進(jìn)行探討。

研究者發(fā)現(xiàn)，ACAT1蛋白表達(dá)水平與Ⅰ~Ⅱ期CRC患者腫瘤微環(huán)境中NK細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)，ACAT1高表達(dá)與CRC患者的總生存率較高相關(guān)。CRC小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，只有在免疫系統(tǒng)正常的小鼠體內(nèi)，ACAT1才顯著抑制腫瘤生長，提示ACAT1的抗腫瘤作用依賴免疫系統(tǒng)。流式細(xì)胞術(shù)等一系列試驗(yàn)證實(shí)，ACAT1能增加腫瘤組織內(nèi)的NK細(xì)胞數(shù)量及其活性，表現(xiàn)為增加了NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性基因，如IFNG、RAC1的表達(dá)。

鑒于ACAT1不僅可在線粒體內(nèi)發(fā)揮作用，也可在細(xì)胞核中發(fā)揮作用，研究者構(gòu)建了帶有核內(nèi)定位信號（NLS）的ACAT1和核外輸出信號（NES）的ACAT1，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，只有NLS標(biāo)記的ACAT1能促進(jìn)腫瘤組織中NK細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)有效抑制腫瘤生長。

研究者利用質(zhì)譜分析和免疫沉淀實(shí)驗(yàn)，揭示了核內(nèi)ACAT1促進(jìn)NK細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中浸潤的機(jī)制。在免疫刺激（如IL-18）作用下，原本定位在線粒體中的ACAT1，會在S60位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，發(fā)揮乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，且能在細(xì)胞核中特異性乙?；疦F-κB家族成員p50的賴氨酸146（K146）位點(diǎn)，進(jìn)而削弱其DNA結(jié)合能力和轉(zhuǎn)錄抑制功能，激活多個(gè)免疫相關(guān)因子（如CCL5、CXCL10），以及其他與NK細(xì)胞活化有關(guān)的分子（如HLA-C、ICAM3、ULBP1和ULBP2）的表達(dá)，這進(jìn)一步促進(jìn)了NK細(xì)胞的募集和活化，從而增強(qiáng)了NK細(xì)胞對CRC細(xì)胞的殺傷能力，從而抑制腫瘤進(jìn)展。

研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)匱乏的腫瘤微環(huán)境因素會抑制ACAT1的核轉(zhuǎn)位過程，而通過對CRC患者的腫瘤組織進(jìn)行免疫熒光和免疫組化分析，研究者發(fā)現(xiàn)，核內(nèi)ACAT1 S60磷酸化水平下降與NK細(xì)胞浸潤減少、預(yù)后不良密切相關(guān)。

該研究揭示了ACAT1通過其核內(nèi)轉(zhuǎn)位和對p50 K146的乙?；?，增強(qiáng)了NK細(xì)胞的浸潤和激活，從而抑制CRC生長的機(jī)制。鑒于ACAT1 S60磷酸化水平與NK細(xì)胞浸潤程度及患者的預(yù)后密切相關(guān)，未來核內(nèi)ACAT1 S60磷酸化水平或可成為CRC預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，這些結(jié)果也為開發(fā)新的CRC免疫治療提供了理論依據(jù)。

（編譯 羅梓蕊）