韓國(guó)延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院Cho等報(bào)告研究顯示：在既往未接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療的實(shí)體瘤患者中，D3S-001治療后整體客觀緩解率（ORR）為73.5%；在既往接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，疾病控制率（DCR）為80%。D3S-001單藥治療實(shí)體瘤展現(xiàn)出具有前景的抗腫瘤活性，以及可控的安全性。（Nat Med. 2025年4月29日在線版）

D3S-001是下一代KRAS G12C抑制劑，可以不可逆結(jié)合KRAS G12C蛋白，使其保持在與GDP結(jié)合的失活狀態(tài)下。

KRAS在多種腫瘤如胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌等中均有突變，當(dāng)KRAS蛋白與GTP結(jié)合即為激活狀態(tài)（開(kāi)），與GDP結(jié)合則為失活狀態(tài)（關(guān)）。KRAS在多數(shù)情況下處于失活狀態(tài)，但其可被多種信號(hào)通路影響，這些信號(hào)通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和細(xì)胞因子釋放等方面發(fā)揮重要作用。KRAS基因常見(jiàn)突變形式有KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V等，突變后的KRAS抑制GTP水解，GTP逐漸積累，KRAS更容易與GTP結(jié)合，進(jìn)而使KRAS處于激活狀態(tài)，最終多信號(hào)通路被激活，誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

該研究是D3S-001的首次人體、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅰ期和Ⅱ期研究，共分為三部分，包括單藥劑量遞增隊(duì)列、單藥劑量擴(kuò)展隊(duì)列和聯(lián)合治療劑量擴(kuò)展隊(duì)列。D3S-001用藥為每日一次，口服給藥，治療周期為21天。研究納入局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者，所有患者均符合以下要求：預(yù)期壽命≥12周，存在KRAS G12C突變，ECOG PS評(píng)分為0分或1分，劑量遞增隊(duì)列的患者須接受過(guò)至少一線標(biāo)準(zhǔn)全身治療。接受D3S-001 50 mg、100 mg和200 mg劑量用藥的患者，既往均未接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療；但接受D3S-001≥400 mg劑量用藥的患者，既往若接受不超過(guò)一種KRAS G12C抑制劑，且達(dá)到疾病控制并未因不良反應(yīng)永久停止相關(guān)治療也符合入組要求。

本次研究報(bào)告了Ⅰa期單藥劑量遞增部分結(jié)果（主要評(píng)估了用藥安全性和藥代動(dòng)力學(xué)），以及Ⅰb期單藥劑量擴(kuò)展隊(duì)列的結(jié)果（主要評(píng)估已接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療后疾病進(jìn)展NSCLC患者，使用D3S-001單藥治療效果）。目前，該研究仍在進(jìn)行中，截至研究結(jié)果發(fā)表時(shí)，仍有患者在接受治療。

截至2024年8月16日，Ⅰa期單藥劑量遞增隊(duì)列共納入42例患者，其中NSCLC患者25例、結(jié)直腸癌患者13例、胰腺導(dǎo)管腺癌患者4例。研究設(shè)定的D3S-001單藥劑量包含50 mg（3例）、100 mg（7例）、200 mg（5例）、400 mg（9例）、600 mg（9例）或900 mg（9例），最終選擇600 mg進(jìn)一步研究。在上述用藥劑量范圍內(nèi)，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），且未達(dá)到最大耐受劑量。

42例患者中，36例未接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療，其中34例可評(píng)估療效（21例NSCLC、9例結(jié)直腸癌、4例胰腺導(dǎo)管腺癌）。34例患者中，預(yù)估6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為68.6%；確認(rèn)的整體ORR為73.5%，疾病控制率（DCR）為97.1%，具體到不同癌種而言，NSCLC患者、結(jié)直腸癌患者、胰腺導(dǎo)管腺癌的ORR分為66.7%、88.9%、75.0%，且胰腺導(dǎo)管腺癌患者腫瘤均有所縮小。

截至2024年12月31日，單藥劑量擴(kuò)展隊(duì)列共納入20例NSCLC患者（均接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療后疾病進(jìn)展），根據(jù)Ⅰa期結(jié)果，20例NSCLC患者均接受每日一次、600 mg的D3S-001單藥治療。20例患者中，12例（60%）患者腫瘤有所縮?。籇CR為80%。

研究者在該隊(duì)列觀察到的安全性特征與Ⅰa期研究情況相一致，其中18例患者發(fā)生任何級(jí)別不良事件，均被認(rèn)為與研究治療相關(guān)；2例患者發(fā)生3級(jí)或以上治療相關(guān)不良事件；2例患者出現(xiàn)1級(jí)治療相關(guān)肝毒性；未報(bào)告有間質(zhì)性肺疾病或肺炎。

該研究結(jié)果證實(shí)，D3S-001單藥治療具有可控的安全性和耐受性，并展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，提示該藥有望成為治療KRAS G12C突變實(shí)體瘤的下一代關(guān)鍵GDP結(jié)合型KRAS G12C抑制劑。

（編譯 趙可心）