美國芝加哥大學Piffkó等研究發(fā)現(xiàn)，高劑量放療引起遠隔效應(yīng)同時，還可導致未接受照射的腫瘤轉(zhuǎn)移灶的進一步生長。（Nature. 2025年5月14日在線版）

在癌癥治療中，放療是控制局部腫瘤的常用手段，經(jīng)常單獨使用或與手術(shù)和化療聯(lián)合使用。而在未直接接受放療的遠端部位，已有的腫瘤有時也會消退，這就是放療的“遠隔效應(yīng)”。但芝加哥大學的研究者發(fā)現(xiàn)，放療是把“雙刃劍”——在引起遠隔效應(yīng)的同時，高劑量的放療還可能造成截然相反的效果，導致未直接接受輻射的轉(zhuǎn)移灶進一步生長。

放療是常用的腫瘤治療手段，通常單獨使用或與手術(shù)和化療聯(lián)合使用。遠隔效應(yīng)，指通過局部放射治療對腫瘤病灶進行治療時，未受輻射的遠處轉(zhuǎn)移灶也發(fā)生縮小或消退。該效應(yīng)被認為是放射治療與免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果，通過激活全身性免疫反應(yīng)，實現(xiàn)隔山打牛的治療效果，這為放療與免疫療法聯(lián)合的放射免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。

但該研究研究者發(fā)現(xiàn)了與遠隔效應(yīng)相反的壞遠隔效應(yīng)（badscopal effect），指放射治療后，未受輻射的轉(zhuǎn)移性腫瘤反而生長的現(xiàn)象。高劑量放療會增加被直接輻射部位的腫瘤細胞產(chǎn)生一種名為雙調(diào)蛋白（amphiregulin）的蛋白質(zhì)，大量的雙調(diào)蛋白會削弱免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的能力，并增強癌細胞的自我防御能力，從而導致未受輻射部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。

研究者一項臨床試驗中放療前后的患者腫瘤活檢樣本進行了基因表達分析，該臨床試驗中，患有不同類型癌癥的患者接受了高劑量的立體定向體部放射治療（SBRT）和免疫檢查點阻斷療法（帕博利珠單抗）。結(jié)果顯示，在接受 SBRT 治療后，患者之前存在的轉(zhuǎn)移部位的腫瘤體積反而增大了，提示放療可能會促進腫瘤生長。

為弄清腫瘤原發(fā)部位放療如何影響遠端腫瘤，研究者進一步分析了放療前后的患者腫瘤的基因表達情況，發(fā)現(xiàn)接受放療的腫瘤中，一種名為雙調(diào)蛋白（可縮寫為AREG）的蛋白質(zhì)表達水平顯著提高。雙調(diào)蛋白與廣泛表達的跨膜酪氨酸激酶表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合，并激活主要的細胞內(nèi)信號通路，這些通路控制著細胞存活、增殖、遷移和細胞死亡。

腫瘤細胞和血液中雙調(diào)蛋白的表達增加是放療促進轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。雙調(diào)蛋白會作為EGFR的配體激活其下游的信號通路，將髓系細胞重編程為免疫抑制表型，減少對腫瘤細胞的吞噬，從而刺激轉(zhuǎn)移灶生長。

研究者分析了另一項臨床試驗中的患者血液樣本，該試驗中，肺癌患者接受了SBRT，在免疫治療之后或與免疫治療同時進行。SBRT 治療后患者血清中的雙調(diào)蛋白未能降低與不良結(jié)局相關(guān)，具有免疫抑制特征的髓系細胞的增加與轉(zhuǎn)移進展和死亡相關(guān)。

肺癌和乳腺癌小鼠模型實驗顯示，在接受放療后，腫瘤和血液中高表達雙調(diào)蛋白的小鼠體內(nèi)免疫抑制性髓系細胞增多，而在不表達雙調(diào)蛋白的腫瘤中則未觀察到這種情況。雙調(diào)蛋白似乎阻礙了髓系細胞的分化，導致了免疫抑制表型。

研究發(fā)現(xiàn)，雙調(diào)蛋白和放療會提高腫瘤細胞上CD47的表達水平，從而阻礙巨噬細胞和髓細胞吞噬腫瘤細胞的能力。在小鼠模型中，將阻斷雙調(diào)蛋白和 CD47 蛋白與放療聯(lián)合，可實現(xiàn)對腫瘤轉(zhuǎn)移的高度有效控制。

雖然放療減少了新增腫瘤轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量，但卻促進了已存在的腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生長。放療顯著提高了腫瘤細胞和血液中雙調(diào)蛋白的表達水平。使用抗體阻斷雙調(diào)蛋白或使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)在腫瘤細胞中敲除該基因，可縮小放療區(qū)域以外的腫瘤的大小。阻斷雙調(diào)蛋白可減少放療誘導的轉(zhuǎn)移灶生長，放療與阻斷 雙調(diào)蛋白相結(jié)合，既縮小了腫瘤體積，又減少了腫瘤轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量，這或可為提高放療療效并改善患者的預后提供了新的治療策略。

（編譯 趙可心）