美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Remsik等研究揭示了干擾素-γ協(xié)調(diào)腦膜抗腫瘤反應(yīng)，揭開了軟腦膜中“無效抗腫瘤反應(yīng)”的原因,揭示了腫瘤軟腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨(dú)特免疫機(jī)制。（Nature. 2025年5月14日在線版）

軟腦膜（leptomeninges）由蛛網(wǎng)膜、軟腦膜及兩者之間的蛛網(wǎng)膜下腔組成，這層充滿了腦脊液的腦膜包裹著大腦。軟腦膜是許多實(shí)體瘤常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)入軟腦膜，會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。盡管有大量免疫細(xì)胞存在，腫瘤細(xì)胞在軟腦膜中仍能繼續(xù)生長(zhǎng)，導(dǎo)致被稱為軟腦膜轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤致命轉(zhuǎn)移發(fā)生。

該研究顯示，軟腦膜內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答較為特殊，核心炎癥介質(zhì)是主要由軟腦膜內(nèi)T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ（IFNγ），它會(huì)募集外周髓系細(xì)胞，組建特殊的樹突狀細(xì)胞（DC）小團(tuán)體（特征為CCR7+），再由DC調(diào)控NK細(xì)胞抗擊入侵軟腦膜的癌細(xì)胞，而IFNγ或其受體缺失就會(huì)導(dǎo)致致命的轉(zhuǎn)移發(fā)生。

研究者對(duì)比了軟腦膜轉(zhuǎn)移患者（乳腺癌、肺癌及黑色素瘤）與未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的腦脊液，發(fā)現(xiàn)了軟腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的兩大突出特征：其一是腦脊液里出現(xiàn)大量髓系和淋巴系免疫細(xì)胞，而未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的腦脊液中幾乎僅有CD4+ T細(xì)胞；其二則是腦脊液中存在多種炎癥配體的顯著上調(diào)，而IFNγ的表達(dá)上調(diào)最顯著且跨瘤種存在。

研究者構(gòu)建并分析了小鼠軟腦膜轉(zhuǎn)移模型，證實(shí)水平升高的IFNγ由軟腦膜的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，且T細(xì)胞是主要來源，而響應(yīng)IFNγ信號(hào)的則包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和DC；敲除IFNγ或產(chǎn)生它們的細(xì)胞，則會(huì)顯著降低腦脊液中DC與NK細(xì)胞數(shù)量，也會(huì)使軟腦膜轉(zhuǎn)移灶增殖徹底失控，但值得注意的是，將軟腦膜轉(zhuǎn)移模型細(xì)胞注射到小鼠身體其他部位，IFNγ就不會(huì)產(chǎn)生類似影響，提示其作用是區(qū)域特異性的，只在軟腦膜內(nèi)生效的。

相反，使軟腦膜內(nèi)的IFNγ過表達(dá)，即可顯著抑制轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)，且不會(huì)引起神經(jīng)退行性病變或明顯的神經(jīng)炎癥，相應(yīng)來阻擊腦轉(zhuǎn)移的也主要是T細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，雖然軟腦膜內(nèi)富集了多個(gè)經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC）亞群，但真正對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要的是從外周遷移而來的CCR7+ DC，它們的存在與癌細(xì)胞凋亡水平上升正相關(guān)。

DC并不是直接的細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞，結(jié)合其他免疫細(xì)胞的分布，能受DC指揮抗癌的也就只有NK細(xì)胞了，最后一部分的分析也證實(shí)，CCR7+ DC可通過分泌白介素-12和白介素-15，支持NK細(xì)胞的存活、增殖及正?？鼓[瘤能力。而這條由IFNγ串起來，由DC和NK細(xì)胞參與的抗腫瘤免疫應(yīng)答路徑，也與人體內(nèi)其他部位的適應(yīng)性免疫應(yīng)答區(qū)別很大，所以未來要設(shè)計(jì)更好的軟腦膜轉(zhuǎn)移治療策略，重點(diǎn)就得放在DC和NK細(xì)胞身上。

臨床標(biāo)本的多模式分析顯示，在小腦膜轉(zhuǎn)移瘤中存在大量炎癥浸潤，IFNγ富集并導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)。為了研究和克服軟腦膜內(nèi)這種無效的抗腫瘤反應(yīng)，研究者建立了同基因肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的軟腦膜-轉(zhuǎn)移模型。

研究者發(fā)現(xiàn)，在多種實(shí)體瘤的軟腦膜轉(zhuǎn)移小鼠模型中，缺乏IFNγ或其受體的轉(zhuǎn)基因宿主小鼠無法控制腦軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，而過表達(dá)IFNγ可以控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究揭示，軟腦膜T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ，促進(jìn)DC向CCR7+ DC亞群分化，而CCR7+ DC通過調(diào)控自然殺傷細(xì)胞來控制軟腦膜中癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)了軟腦膜特異性的IFNγ信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，并且提出針對(duì)軟腦膜的免疫治療思路。

通過靶向腺相關(guān)病毒系統(tǒng)，軟腦膜過表達(dá)Ifng可獨(dú)立于適應(yīng)性免疫控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。使用一套轉(zhuǎn)基因宿主，證明了軟腦膜T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ來積極招募和激活外周髓細(xì)胞，產(chǎn)生多種DC亞群。不依賴抗原呈遞，遷移的CCR7+ DC協(xié)調(diào)自然殺傷細(xì)胞的內(nèi)流、增殖和細(xì)胞毒性作用，以控制腫瘤細(xì)胞在腦膜內(nèi)的生長(zhǎng)。該研究確定了獨(dú)特的，軟腦膜生長(zhǎng)特異性IFNγ信號(hào)，并提出了一種針對(duì)該空間腫瘤的免疫治療方法。

（編譯 趙可心）