北京腦科學(xué)與類腦研究所石瑋、于洋教授等，研究揭示了星形母細(xì)胞瘤（Astroblastoma, ABM）的細(xì)胞起源和分子發(fā)病機(jī)制。（Nature. 2025年5月14日在線版）

星形母細(xì)胞瘤是一種好發(fā)于兒童和青少年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。由于對該腫瘤的發(fā)病機(jī)制缺乏深入認(rèn)知，目前臨床治療以手術(shù)切除為主，然而患者術(shù)后仍面臨較高的原位復(fù)發(fā)風(fēng)險。

世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，將染色體易位導(dǎo)致的MN1等基因融合事件，確立為星形母細(xì)胞瘤的分子診斷依據(jù)。然而這些融合基因在星形母細(xì)胞瘤腫瘤發(fā)病過程中的功能仍未知，不同基因融合為何導(dǎo)致同一類腫瘤等核心問題尚未解決。

星形母細(xì)胞瘤相關(guān)的體細(xì)胞突變中，約92%以上病例檢出MN1-BEND2或MN1-CXXC5兩類融合基因，其共同特征為MN1基因的1號外顯子分別與BEND2或CXXC5基因的3'端區(qū)域發(fā)生框內(nèi)融合。

該研究發(fā)現(xiàn)，BEND2和CXXC5參與形成融合基因的區(qū)域都能夠直接結(jié)合DNA，且二者識別的DNA序列高度相似。在不同個體的星形母細(xì)胞瘤中似乎發(fā)生了分子水平的“趨同進(jìn)化”，形成了具有相似生化活性的融合轉(zhuǎn)錄因子。

進(jìn)一步研究證實，MN1-BEND2和MN1-CXXC5均具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄激活效能，匯聚到相似的下游基因通路，上調(diào)星形母細(xì)胞瘤相關(guān)基因表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何不同的基因融合最終導(dǎo)致相似的腫瘤表型。

通過對患者樣本的分析和轉(zhuǎn)基因小鼠模型的構(gòu)建，研究者提出星形母細(xì)胞瘤腫瘤可能起源于腹側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞的觀點。端腦是胚胎發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的前端結(jié)構(gòu)，其不同區(qū)域的神經(jīng)祖細(xì)胞具有獨(dú)特的分子特征和發(fā)育軌跡。

融合基因在不同類型的神經(jīng)祖細(xì)胞中表現(xiàn)出截然不同的效應(yīng)：其在腹側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞中促進(jìn)細(xì)胞異常增殖，而在背側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。進(jìn)一步研究證實，這種差異性效應(yīng)與腹側(cè)端腦神經(jīng)祖細(xì)胞中特異性表達(dá)的Olig2基因密切相關(guān)。

研究表明，星形母細(xì)胞瘤相關(guān)融合蛋白通過抑制神經(jīng)祖細(xì)胞的正常分化，維持其干性和增殖能力。同時，融合蛋白能夠直接結(jié)合并激活多個關(guān)鍵基因的表達(dá)，特別是原癌基因Pdgfra的上調(diào)。體外實驗發(fā)現(xiàn)，用PDGFRα抑制劑處理表達(dá)星形母細(xì)胞瘤融合蛋白的人誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞，可抑制其異常增殖表型，為未來星形母細(xì)胞瘤臨床治療提供了潛在的探索方向。

該研究首次闡明了星形母細(xì)胞瘤相關(guān)融合基因的致瘤機(jī)制，提出了腫瘤細(xì)胞的可能起源。此外，研究發(fā)現(xiàn)不同融合蛋白通過相似的轉(zhuǎn)錄因子功能劫持腹側(cè)神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)育程序，并以此誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。這為理解這類罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制提供了重要理論基礎(chǔ)。

（編譯 趙可心）