美國普林斯頓大學(xué)Rabinowitz等研究揭示了膳食植物化學(xué)物質(zhì)的微生物代謝控制磷酸肌醇 -3- 激酶（PI3K）抑制劑的抗癌活性。研究發(fā)現(xiàn)，豆類食物中富含的大豆皂苷經(jīng)腸菌代謝產(chǎn)生的大豆皂苷元，能誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450表達(dá)，加速PI3K抑制劑代謝，使其濃度不足抗癌閾值，損失抗癌活性。高碳水化合物、低植物化學(xué)成分的飲食能與PI3K抑制劑形成協(xié)同作用，提升抗癌效果。使用抗生素抑制腸菌也有同樣效果。（Cell. 2025年5月19日在線版）

飲食是人體病生理過程的重要干擾因素，飲食能影響疾病進(jìn)程和藥物治療反應(yīng)。已有不少臨床前和臨床研究探討了不同飲食方案或飲食聯(lián)合藥物抗腫瘤的可行性。食物中含有各種有生物活性的化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)可能發(fā)揮獨(dú)特的作用。

研究者選擇研究PI3K抑制劑，是因?yàn)樘接戯嬍掣深A(yù)與抗腫瘤藥物聯(lián)合，PI3K抑制劑可能是不錯的選擇。PI3K是一種作用十分廣泛的蛋白，參與細(xì)胞生長、增殖、分化等多種生理過程，PI3K的過度活躍就會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，其編碼基因PIK3CA也是最常見的人類致癌突變基因之一。然而PI3K抑制劑的臨床效果卻不佳。PI3K家族參與調(diào)節(jié)糖代謝，介導(dǎo)了幾乎所有細(xì)胞的胰島素反饋通路，抑制PI3K會導(dǎo)致暫時的高血糖，這促使胰腺代償分泌胰島素，反而會再次激活PI3K通路，抵消藥物作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，小鼠的標(biāo)準(zhǔn)鼠糧主要由玉米、黃豆、小麥、魚粉等未精制的食物制成，而小鼠的生酮套餐卻是由更純化的成分，如油類和源自牛奶的酪蛋白制成。食物中含有超過26 000種不同的化合物，很多都具有生物活性并能影響人類健康，如人們熟知的類黃酮、萜類、生物堿、多酚等等，其中可能就有一類或幾類參與了PI3K和生酮的協(xié)作。為對此進(jìn)行深入探討，研究者設(shè)計(jì)了一種富含碳水化合物的對照純化飲食（CPD），營養(yǎng)成分配比與普通飼料相當(dāng)，但均由純化成分構(gòu)成，屬于小鼠的超加工食品。

實(shí)驗(yàn)選擇的是已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)的一種PI3Kα抑制劑Alpelisib和KPC胰腺癌異種移植模型。結(jié)果顯示，相較普通鼠糧，生酮飲食顯著增加了Alpelisib的抗腫瘤活性；而CPD竟也與Alpelisib有顯著的協(xié)同作用，小鼠生存期翻倍，效果與生酮組相近。單獨(dú)CPD并無抗癌效果。CPD的這一作用在廣譜PI3K抑制劑Buparlisib和PI3Kβ抑制劑Taselisib中也存在，研究者還測試了MCF-7和SUM159乳腺癌，均發(fā)現(xiàn)了CPD可增強(qiáng)PI3K抑制劑活性。

研究者分析了小鼠的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)CPD能顯著增加小鼠血清中Alpelisib水平，峰值增加1.5~2倍，谷值則增加了30~70倍。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，在普通鼠糧組中，每日給藥Alpelisib，僅在給藥最初濃度能夠達(dá)標(biāo)，但隨后就會下降到最低有效濃度以下；而CPD小鼠可始終保持藥物濃度足以抑制PI3K信號和腫瘤生長。

CPD組小鼠給藥后，血糖和胰島素反應(yīng)并無異常，反倒比普通鼠糧組還高。提示這與胰島素反饋通路并無干系，可能與飲食環(huán)節(jié)的腸道微生物有關(guān)。腸菌已有干預(yù)藥物代謝的先例。研究發(fā)現(xiàn)，使用氨芐青霉素、新霉素、萬古霉素、甲硝唑（ANVM）組合處理小鼠，在普通鼠糧組中也能達(dá)到CPD的增強(qiáng)效果。

研究者檢測了藥物代謝關(guān)鍵地肝臟，發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞色素P450（CYP）表達(dá)改變，其中就包括人類的主要藥物代謝酶CYP3A4的小鼠同源物Cyp3a11。CYP3A催化C-羥基化反應(yīng)，此前都認(rèn)為這一過程不是Alpelisib的主要清除途徑，但研究者在食蟹猴中的藥代動實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)結(jié)論正相反。

研究者嘗試尋找參與PI3K抑制劑代謝的具體食物成分，經(jīng)過一番排查后鎖定了來自大豆蛋白的大豆皂苷。大豆皂苷經(jīng)腸菌代謝后產(chǎn)生了大豆皂苷元，后者誘導(dǎo)肝臟藥物代謝酶CYP表達(dá)，導(dǎo)致PI3K抑制劑加速清除，以至于無法實(shí)現(xiàn)持久的抗腫瘤效果。

研究者指出，藥物暴露傳統(tǒng)通過藥物曲線下面積評估，但實(shí)際應(yīng)用中有的藥物依賴峰值濃度起效，有的藥物則需要維持在最低起效濃度以上。比如本研究的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)部分就發(fā)現(xiàn)Alpelisib濃度需要維持在2 μM以上，在這一水平線上下的波動會影響療效。

如何避免藥物濃度波動將是PI3K抑制劑能否成功的關(guān)鍵，簡單粗暴地增加藥物劑量顯然并不可取，在原有基礎(chǔ)上通過飲食或腸菌進(jìn)行干預(yù)可能是更好的選擇。 （編譯 張瑞軒）