中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院郭劍平等研究發(fā)現(xiàn)，高蛋白飲食可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)并增敏現(xiàn)有化療，該效應(yīng)依賴于mTORC1-S6K1軸的激活。作為mTORC下游的重要效應(yīng)子，S6K1可直接磷酸化AKT激酶的T72位點(diǎn)以抑制其活性，并誘導(dǎo)AKT聚合及隨后由E3連接酶TRAF5介導(dǎo)的泛素化降解，全面抑制癌細(xì)胞的增殖等關(guān)鍵能力，研究結(jié)果為高蛋白飲食配合現(xiàn)有抗腫瘤治療乃至助力破解化療耐藥提供了支持。（Gut. 2025年5月16日在線版）

高蛋白飲食經(jīng)代謝后產(chǎn)生的氨基酸，會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響，mTORC-S6K1軸負(fù)責(zé)感知氨基酸信號(hào)并介導(dǎo)后續(xù)影響。以往研究發(fā)現(xiàn)，S6K1介導(dǎo)的AKT磷酸化可能削弱AKT的促癌作用。研究者嘗試在肝癌和乳腺癌小鼠模型中探討高蛋白飲食能否抑癌和配合化療及AKT是否參與其中。

實(shí)驗(yàn)顯示，高蛋白飲食較普通飲食顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且能增強(qiáng)化療藥物（如卡鉑、氟尿嘧啶、多柔比星）的抑癌效果。高蛋白飲食可使腫瘤中mTORC1通路激活，AKT通路受到顯著抑制，且S6K1的存在是高蛋白飲食抑癌的必要條件。

研究發(fā)現(xiàn)，S6K1能與AKT的PH結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，并使AKT的T72位點(diǎn)（threonine 72）發(fā)生磷酸化。研究者構(gòu)建了兩個(gè)專門(mén)的突變體，分別模擬T72位點(diǎn)非磷酸化與持續(xù)磷酸化的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)二者對(duì)AKT激酶活性的影響截然相反，前者促癌、后者抑癌，且S6K1還通過(guò)磷酸化調(diào)控阻斷AKT的膜定位進(jìn)程。

研究發(fā)現(xiàn)，AKT的二聚化/多聚化增強(qiáng)，這與AKT更易被降解相關(guān)。S6K1對(duì)T72位點(diǎn)的磷酸化，確會(huì)縮短AKT蛋白的半衰期，意味著AKT降解增強(qiáng)，而介導(dǎo)AKT泛素化降解的主要是E3連接酶TRAF5，其缺失會(huì)使腫瘤細(xì)胞對(duì)高蛋白飲食誘導(dǎo)的抑癌作用產(chǎn)生抗性。

對(duì)人類腫瘤患者臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的AKT表達(dá)水平與臨床分期呈正相關(guān)，部分患者的AKT突變體（包括T72P、T72R與K400R）更不易被降解，使AKT能更長(zhǎng)久地存在并發(fā)揮促癌作用。對(duì)于更多不攜帶特定AKT突變的患者，高蛋白飲食或可助力化療，提供營(yíng)養(yǎng)支持和額外抑癌效應(yīng)。 （編譯 趙錫明）