美國(guó)斯坦福大學(xué)Geraghty等報(bào)告的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CAR-T治療確會(huì)損害認(rèn)知功能并帶來(lái)持續(xù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)，主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性、少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡和海馬神經(jīng)破壞。這些表現(xiàn)在接受過(guò)CAR-T治療的人類(lèi)患者的腦組織樣本中也得到確認(rèn)。（Cell. 2025年5月7日在線(xiàn)版）

認(rèn)知障礙是腫瘤治療常見(jiàn)不良反應(yīng)，多數(shù)腫瘤患者遭受過(guò)腫瘤治療相關(guān)認(rèn)知障礙的困擾。以化療為代表的傳統(tǒng)腫瘤療法通常會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性認(rèn)知障礙綜合征，包括記憶力、注意力、信息處理速度、多任務(wù)處理和執(zhí)行功能缺陷等。新型腫瘤療法免疫治療也可帶來(lái)認(rèn)知障礙的不良反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)免疫療法也可帶來(lái)持續(xù)性認(rèn)知功能障礙癥狀。

研究則對(duì)CAR-T療法的認(rèn)知障礙問(wèn)題進(jìn)行了研究探討，發(fā)現(xiàn)CAR-T療法導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機(jī)制與趨化因子水平升高有關(guān)，在特定時(shí)間窗耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞或阻斷CCR3趨化因子受體，能有效改善神經(jīng)細(xì)胞缺陷和認(rèn)知障礙。

CAR-T療法已在血液系統(tǒng)腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，靶向CD19的CAR-T療法已獲批用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤。CAR-T療法有潛在的長(zhǎng)期神經(jīng)毒性，早期臨床研究報(bào)告顯示，患者在治療1年后可能出現(xiàn)一定程度長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括注意力和記憶力不足等。探討潛在機(jī)制對(duì)改善患者生活質(zhì)量非常重要。

研究者開(kāi)展了小鼠實(shí)驗(yàn)，選擇了H3K27M改變的彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）、前B細(xì)胞ALL、兩種骨肉瘤、黑色素瘤5個(gè)腫瘤模型。DIPG僅侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，ALL和黑色素瘤主要侵襲外周但也可涉及中樞，而骨肉瘤僅侵襲外周。兩種骨肉瘤模型在侵襲性上有所不同，一種較為溫和，在CAR-T治療中釋放的細(xì)胞因子和趨化因子水平較低；另外一種侵襲性高，治療時(shí)釋放的細(xì)胞因子和趨化因子水平高。

實(shí)驗(yàn)通過(guò)改良的新型物體識(shí)別測(cè)試（NORT）來(lái)測(cè)試小鼠的認(rèn)知功能，以評(píng)估注意力和短期記憶。結(jié)果顯示，在DIPG、ALL和侵襲性骨肉瘤小鼠中，CAR-T治療清除腫瘤后都導(dǎo)致了小鼠的認(rèn)知缺陷，但故意脫靶的CAR-T及作為對(duì)照的模擬T細(xì)胞治療小鼠未出現(xiàn)認(rèn)知問(wèn)題。

溫和骨肉瘤小鼠在治療后未出現(xiàn)認(rèn)知問(wèn)題。研究者對(duì)比了溫和骨肉瘤小鼠和侵襲性骨肉瘤小鼠在治療后的腦脊液細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)侵襲性骨肉瘤小鼠的TNF-α、IL-6等顯著升高。這在發(fā)生了認(rèn)知障礙的小鼠中非常常見(jiàn)，研究者還觀察到CCL11、CCL2、CCL7和CXCL10水平的持續(xù)升高，尤其是CCL11特別值得關(guān)注，這是一種已知與認(rèn)知障礙、海馬體小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性和海馬神經(jīng)發(fā)生減少有關(guān)的趨化因子。

研究者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在CAR-T清除腫瘤后，小鼠皮質(zhì)和海馬白質(zhì)中的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和反應(yīng)性均顯著增加。RNA測(cè)序結(jié)果顯示，這些小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)非常接近在炎癥性髓鞘疾病中觀察到的小膠質(zhì)細(xì)胞。

小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性會(huì)破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和可塑性。研究者檢查發(fā)現(xiàn)，DIPG、ALL和侵襲性骨肉瘤小鼠在CAR-T給藥1個(gè)月后，皮質(zhì)下少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPC）減少了20%~25%，少突膠質(zhì)細(xì)胞減少了25%~35%。少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少意味著髓鞘穩(wěn)態(tài)也遭到了破壞，DIPG小鼠皮質(zhì)下白質(zhì)髓鞘軸突密度降低了約20%。值得注意的是，CAR-T療法還破壞了海馬神經(jīng)發(fā)生，在DIPG、ALL和侵襲性骨肉瘤小鼠中，海馬神經(jīng)發(fā)生減少了40%~50%。

研究者分析了GD2-CAR-T治療DIPG患者的組織樣本數(shù)據(jù)（來(lái)自NCT04196413），同樣觀察到與小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性一致的轉(zhuǎn)錄水平改變。但常用于治療CAR-T急性神經(jīng)毒性的IL-1受體拮抗劑阿那白滯素，并不能改善CAR-T帶來(lái)的小膠質(zhì)細(xì)胞變化和認(rèn)知障礙。

研究者嘗試耗竭小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在CAR-T治療后第14~28天耗竭小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞，然后讓小鼠在第28~35天重新分化增殖小膠質(zhì)細(xì)胞，能有效增加少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和改善認(rèn)知。而在更早的時(shí)間段（0~14天）耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)帶來(lái)CCL11的升高同時(shí)并不能改善認(rèn)知，研究者認(rèn)為CCL11信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是潛在的治療靶點(diǎn)。這一猜測(cè)在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中得以證實(shí)。研究者使用小分子藥物抑制了CCL11受體CCR3，成功恢復(fù)了少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并改善了CAR-T帶來(lái)的認(rèn)知障礙問(wèn)題。 （編譯 張瑞軒）