美國(guó)研究者Hauseman等報(bào)告研究顯示，常見的致癌突變NRAS Q61可直接與SHOC2結(jié)合，以SHOC2為靶點(diǎn)能有效破壞其相互作用并抑制下游MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（Nature. 2025年5月7日在線版）

該研究提示，SHOC2蛋白或有望作為NRAS突變癌癥的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，該研究不僅為NRAS突變癌癥的治療帶來(lái)了新的希望，也為腫瘤治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的視角。

腫瘤治療領(lǐng)域，RAS基因家族一直是難以突破的壁壘，RAS基因家族中的KRAS和NRAS基因就像細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的指揮官，通過(guò)信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。當(dāng)這些基因發(fā)生突變時(shí)，即會(huì)引發(fā)細(xì)胞的無(wú)序增殖并導(dǎo)致癌癥發(fā)生。正常情況下，RAS蛋白通能過(guò)與GDP（鳥苷二磷酸）或GTP（鳥苷三磷酸）結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)。然而當(dāng)RAS基因發(fā)生突變時(shí)，這些蛋白就會(huì)一直處于激活狀態(tài)從而導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖，進(jìn)而引發(fā)癌癥。研究界已開發(fā)出針對(duì)KRAS（G12C）和KRAS（G12D）突變的靶向療法，但NRAS突變腫瘤，尤其是NRAS（Q61*）突變黑色素瘤，一直缺乏有效的治療策略。在黑色素瘤中，NRAS基因的Q61位點(diǎn)突變尤為常見，約占所有黑色素瘤病例的20%~30%。

繞開RAS本體，從其上下游通路尋找切入點(diǎn)是學(xué)界在探討的。其中一個(gè)備受關(guān)注的靶點(diǎn)就是SMP蛋白質(zhì)復(fù)合體，即SHOC2-MRAS-PP1C三種蛋白的復(fù)合體。在RAS信號(hào)激活后，與GTP結(jié)合的MRAS被激活招募至細(xì)胞膜，與SHOC2結(jié)合，隨即招募磷酸酶PP1C，三者形成的SMP復(fù)合體，SMP可選擇性將RAF蛋白的抑制性磷酸化位點(diǎn)去磷酸化，使RAF成為激活態(tài)，從而進(jìn)一步激活MEK-ERK通路。也就是說(shuō)，在RAS-MAPK級(jí)聯(lián)中，SMP復(fù)合體是一個(gè)關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)，從而SMP復(fù)合體成為學(xué)界關(guān)注的抑制RAS通路的靶點(diǎn)之一。

研究者利用CRISPR基因編輯技術(shù)對(duì)攜帶KRAS和NRAS突變的Ba/F3細(xì)胞系進(jìn)行了全基因組慢病毒sgRNA文庫(kù)篩選，旨在尋找與NRAS（Q61*）突變相關(guān)的基因依賴性。研究發(fā)現(xiàn)，SHOC2蛋白在NRAS（Q61*）突變的細(xì)胞中具有顯著的依賴性，SHOC2敲除對(duì)RAS Q61突變功能尤為致命。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)sgRNA介導(dǎo)的SHOC2基因敲除能顯著抑制NRAS（Q61*）突變細(xì)胞的生長(zhǎng)，甚至比KRAS（G12*）突變的細(xì)胞更為敏感。研究者利用黑色素瘤異種移植模型進(jìn)一步驗(yàn)證了SHOC2的治療潛力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SHOC2的耗竭能顯著抑制NRAS（Q61*）突變腫瘤的生長(zhǎng)，其效果與NRAS基因敲低相當(dāng)。這就表明，通過(guò)靶向SHOC2或能阻斷NRAS驅(qū)動(dòng)的黑色素瘤中的MAPK信號(hào)通路。

研究者不僅發(fā)現(xiàn)了SHOC2與NRAS（Q61*）突變之間的直接相互作用，還通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法設(shè)計(jì)出了能結(jié)合SHOC2并破壞SHOC2-RAS相互作用的小分子化合物。這些化合物在體外實(shí)驗(yàn)中顯示劑量依賴性的RAS/MAPK信號(hào)通路抑制效果，這為開發(fā)新的治療策略提供了有力的證據(jù)。

研究還揭示了SHOC2在RAS信號(hào)通路中的重要作用，通過(guò)分析SHOC2與RAS蛋白的相互作用，研究者發(fā)現(xiàn)，這種相互作用對(duì)于維持RAS蛋白的活性狀態(tài)至關(guān)重要，這一發(fā)現(xiàn)不僅為NRAS突變癌癥的治療提供了新的思路，也為其他RAS突變癌癥的治療提供了潛在的靶點(diǎn)，或有助于破解RAS和RAF抑制劑常見耐藥問(wèn)題。

雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，但這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化未來(lái)臨床應(yīng)用還面臨諸多挑戰(zhàn)。需要進(jìn)一步優(yōu)化這些小分子化合物以提高其藥代動(dòng)力學(xué)特性和生物利用度，還需在更多的臨床前模型中驗(yàn)證這些化合物的療效和安全性，還需通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這些化合物在NRAS突變癌癥患者中的治療效果。

（編譯 張瑞軒）