陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院朱波、賈罄竹等，研究揭示了腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶影響免疫治療效果的重要機制。研究發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶可誘導(dǎo)破骨細胞（osteoclast）分泌骨橋蛋白（osteopontin，OPN）進入血液循環(huán)，而骨橋蛋白具有遠程調(diào)控骨外腫瘤微環(huán)境重編程的能力，可抑制關(guān)鍵的CD8⁺TCF1⁺前體耗竭性T細胞（Tpex）等T細胞亞群，削弱免疫治療效果，降低骨外腫瘤對免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療響應(yīng)。[Cancer Cell. 2025; 43(6): 1093-1107.e9.]

骨轉(zhuǎn)移是肺癌、乳腺癌等常見實體瘤多見的遠處轉(zhuǎn)移部位，隨著免疫檢查點抑制劑的廣泛使用，不少研究報告骨轉(zhuǎn)移患者從免疫檢查點抑制劑治療中獲益有限。研究者注意到，多個臨床研究隊列和多種小鼠模型中，骨轉(zhuǎn)移的存在會誘導(dǎo)骨外腫瘤對免疫檢查點抑制劑療法產(chǎn)生耐藥。

該研究明確了骨轉(zhuǎn)移對免疫療法療效的不利影響，在新橋醫(yī)院收治的泛癌種患者隊列中，存在骨轉(zhuǎn)移的患者接受免疫檢查點抑制劑治療后無進展生存顯著縮短，這一結(jié)論在外部隊列（上海市肺科醫(yī)院收治患者）中得到驗證，骨轉(zhuǎn)移患者的骨外腫瘤縮小幅度也顯著較小。

小鼠實驗顯示，與僅有原發(fā)腫瘤相比，存在骨轉(zhuǎn)移的小鼠原發(fā)腫瘤及骨轉(zhuǎn)移灶對PD-L1抑制劑治療反應(yīng)較差，可排除骨轉(zhuǎn)移升高腫瘤負荷和腫瘤抗原的影響。對骨轉(zhuǎn)移小鼠腫瘤免疫微環(huán)境進行分析發(fā)現(xiàn)，這類微環(huán)境符合偏冷的特點，如CD8⁺ T細胞集體低迷，包括關(guān)鍵的CD8⁺TCF1⁺ Tpex亞群，而免疫抑制性細胞活躍。

提示骨轉(zhuǎn)移不僅是免疫治療效果不佳的不利因素，其相關(guān)作用機制還是全身性的，還能影響原發(fā)部位腫瘤。在可單獨誘導(dǎo)免疫耐藥的骨轉(zhuǎn)移小鼠血清中，富集多種可促進破骨細胞生成的分子如CLIC1、LTF和IGF1等。

成熟破骨細胞的培養(yǎng)上清液，可起到單獨誘導(dǎo)免疫治療耐藥的作用。RNA測序分析顯示，腫瘤條件培養(yǎng)液處理破骨細胞后，破骨細胞內(nèi)編碼骨橋蛋白的Spp1基因表達上調(diào)，使小鼠血清中富集大量骨橋蛋白，骨橋蛋白高水平富集也與小鼠T細胞增殖、干擾素響應(yīng)及抗腫瘤細胞毒性相關(guān)基因表達被抑制顯著相關(guān)。

使用中和抗體處理小鼠血清中過多的骨橋蛋白，或敲除破骨細胞的Spp1基因，可恢復(fù)小鼠對免疫治療的敏感性，骨橋蛋白中和抗體也可與PD-L1抑制劑協(xié)同增效，重新激活CD8⁺ T細胞主導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。研究者嘗試用抗RANKL單抗抑制破骨細胞形成，也取得類似的免疫治療增效作用，這或許是為何真實世界中，同時接受免疫檢查點抑制劑和RANKL單抗（地舒單抗）治療的患者有較好的預(yù)后。這種聯(lián)合治療策略或可作為未來骨轉(zhuǎn)移患者臨床研究的方案。

該研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移通過產(chǎn)生骨橋蛋白的破骨細胞，顯著降低骨外腫瘤對ICB療法的治療響應(yīng)。這種遠距離的通訊是由骨腫瘤條件下的破骨細胞產(chǎn)生的骨橋蛋白介導(dǎo)的。通過循環(huán)系統(tǒng)，骨橋蛋白重編程骨外腫瘤微環(huán)境，損害原發(fā)腫瘤中的 Tpex 細胞，并損害T細胞募集及CD8⁺ TCF1⁺ 前體細胞的分化，而這一細胞群對于免疫檢查點抑制劑的有效性至關(guān)重要。靶向破骨細胞或骨橋蛋白可有效恢復(fù)對免疫檢查點抑制劑療法的敏感性。 （編譯 張瑞軒）