廈門大學(xué)劉文、夏寧邵、羅文新與夏琳等，研究揭示了腫瘤細(xì)胞上存在的全新免疫檢查點(diǎn)——配對(duì)免疫球蛋白樣2型受體α（PILRα），腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PILRα通過(guò)與T細(xì)胞表面抗原CD99相互作用，抑制抗腫瘤免疫。阻斷它們之間的相互作用，可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答并抑制腫瘤生長(zhǎng)。（Nat Cancer. 2025年5月1日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)，PILRα與T細(xì)胞表面蛋白CD99結(jié)合，進(jìn)而抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信號(hào)通路，削弱T細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)功能。為阻斷這種相互作用、消除PILRα的不利影響，研究者設(shè)計(jì)了抗PILRα單抗C21，發(fā)現(xiàn)該單抗可與抗PD-1 抗體發(fā)揮協(xié)同腫瘤抑制作用。由于 PILRα 在多種人類腫瘤中高表達(dá)，并預(yù)示不良預(yù)后，提示是一種具有臨床腫瘤免疫治療潛力的免疫檢查點(diǎn)。

研究者通過(guò)高通量篩選，確定了腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PILRα是一種靶向 T 細(xì)胞的免疫抑制劑。研究者篩選潛在免疫檢查點(diǎn)的對(duì)象是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，先使用靶向EGFR的CAR-T細(xì)胞處理膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，再?gòu)哪z質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表達(dá)上調(diào)的600個(gè)基因中，篩選出滿足編碼膜蛋白、人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中過(guò)表達(dá)且與預(yù)后不良相關(guān)3個(gè)條件的32個(gè)候選基因。其后在共培養(yǎng)功能篩選實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，PILRα可獨(dú)立抑制T細(xì)胞功能，且該功能依賴于其黏蛋白莖區(qū)（mucin stalk）的絲氨酸和蘇氨酸殘基O-糖基化修飾。

PILRα通過(guò)靶向T細(xì)胞表面抗原CD99來(lái)抑制T細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)功能，抑制 ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在莖區(qū)內(nèi)的 O-糖基化絲氨酸和蘇氨酸殘基簇對(duì)于PILRα與CD99的相互作用至關(guān)重要。利用靶向莖區(qū)的抗 PILRα 抗體阻斷 PILRα 與 CD99 的相互作用，可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答并抑制腫瘤生長(zhǎng)，當(dāng)與抗 PD-1 抗體聯(lián)合使用時(shí)，抗 PILRα 抗體表現(xiàn)出協(xié)同的腫瘤抑制作用。

PILRα是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)，T細(xì)胞表面有其相應(yīng)配體。既往研究顯示CD99、CD8α等跨膜蛋白均可與PILRα發(fā)生相互作用。研究者于是分別敲低了這些跨膜蛋白，確認(rèn)CD99表達(dá)水平與T細(xì)胞的增殖、激活和效應(yīng)功能（如表達(dá)IFNγ）相關(guān)，且在原代T細(xì)胞中穩(wěn)定高表達(dá)；PILRα被證實(shí)可直接結(jié)合CD99，使用抗PILRα單抗阻斷二者的相互作用，即可直接逆轉(zhuǎn)PILRα對(duì)T細(xì)胞的抑制效應(yīng)。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和KEGG通路富集分析表明，PILRα與CD99結(jié)合后，抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT通路的激活，原本可被CD99上調(diào)磷酸化的ZAP70激酶受到抑制，之后是受ZAP70調(diào)控的T細(xì)胞活化連接蛋白（LAT）磷酸化，再是活化T細(xì)胞核因子（NFAT），這極大抑制T細(xì)胞表達(dá)和分泌白介素-2（IL-2）等關(guān)鍵炎癥介質(zhì)的能力，削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。

小鼠實(shí)驗(yàn)也與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致，PILRα可顯著抑制CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤能力，抗PILRα單抗C21處理足以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)、恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)和殺傷效應(yīng)，主要被激活的是效應(yīng)及效應(yīng)記憶CD8+ T細(xì)胞亞群。抗PILRα單抗與靶向EGFR的CAR-T細(xì)胞或PD-1抑制劑聯(lián)合治療，均有顯著的協(xié)同增效性，且并未增加器官毒性。

癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）數(shù)據(jù)顯示，PILRα編碼基因（PILRA）的過(guò)表達(dá)普遍存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、三陰性乳腺癌、膽管癌、食管癌等免疫治療尚未取得很大突破、治療難度較大的瘤種，且與患者不良生存預(yù)后相關(guān)，其配體CD99過(guò)表達(dá)也是不良的指標(biāo)，意味著抗PILRα單抗的應(yīng)用前景可能相當(dāng)可觀。

（編譯 羅梓蕊）