美國加州大學(xué)洛杉磯分校楊莉莉、李博等研究發(fā)現(xiàn)，用于抗抑郁的選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI，如氟西汀、舍曲林等）能使T細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的內(nèi)源性負(fù)反饋抑制因子之一——血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）失去作用，從而顯著增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，有效抑制小鼠多種腫瘤模型的腫瘤生長。（Cell. 2025年5月21日在線版）

該研究發(fā)現(xiàn)，SERT可通過耗盡腫瘤內(nèi)的血清素及調(diào)控自分泌通路，限制CD8⁺ T細(xì)胞對抗原的應(yīng)答能力，進(jìn)而削弱T細(xì)胞主導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。SERT表達(dá)水平與多種實(shí)體瘤患者不良預(yù)后相關(guān)。SSRI對SERT的抑制即可將此逆轉(zhuǎn)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中有效抑制腫瘤增殖，并與PD-1抑制劑協(xié)同增效。

血清素也稱5-羥色胺，是廣泛存在于大腦的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)多種生理功能如情緒、睡眠、食欲和認(rèn)知等。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的血清素重新攝取回細(xì)胞內(nèi)，調(diào)節(jié)環(huán)境中血清素的濃度，這對維持大腦中的神經(jīng)信號平衡至關(guān)重要。血清素過低會導(dǎo)致情緒障礙，如抑郁癥患者大腦中血清素水平較低。許多抗抑郁藥物如SSRI，可通過抑制血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，增加大腦中血清素水平從而改善情緒。

研究者此前研究發(fā)現(xiàn)，從腫瘤中分離出的免疫細(xì)胞，其含有的血清素調(diào)節(jié)分子水平異常高。單胺氧化酶A（MAO-A）參與分解血清素，降低血清素水平。MAO-A也作用于T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），影響T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答。

T細(xì)胞識別腫瘤后，產(chǎn)生單胺氧化酶A并降低其抗腫瘤活性，使用抗抑郁藥物MAO抑制劑，可重新激活T細(xì)胞，幫助抗擊黑色素瘤和結(jié)直腸癌。

不過，MAO抑制劑作為早期抗抑郁藥物，副作用較大，臨床應(yīng)用受限。研究者轉(zhuǎn)而探討更安全和更廣泛使用的SSRI藥物氟西汀。多種小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氟西汀可顯著增強(qiáng)腫瘤浸潤性CD8⁺ T細(xì)胞的抗腫瘤活性，這類細(xì)胞不僅數(shù)量顯著增加，還可產(chǎn)生更多的干擾素γ和顆粒酶等抗腫瘤分子。實(shí)驗(yàn)組小鼠存活期較對照組顯著延長。

小鼠黑色素瘤模型實(shí)驗(yàn)顯示，腫瘤浸潤CD8⁺ T細(xì)胞中Sert基因表達(dá)水平較脾臟CD8⁺初始T細(xì)胞顯著升高，尤其在PD-1高表達(dá)亞群中更為明顯，而使用臨床劑量的氟西汀和西酞普蘭處理，可顯著抑制多種不同實(shí)體瘤生長，延長模型小鼠生存時間，且未見明顯毒性。上述作用均伴隨腫瘤浸潤C(jī)D8⁺ T細(xì)胞增多和功能改善，SSRI與PD-1抑制劑聯(lián)合使用能協(xié)同增效，更好地幫助CD8⁺ T細(xì)胞發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn)，血清素系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中形成獨(dú)立的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，CD8⁺ T細(xì)胞合成血清素分泌到周圍環(huán)境中，這些血清素通過細(xì)胞表面的受體反過來刺激T細(xì)胞，形成自我強(qiáng)化的激活循環(huán)。T細(xì)胞長期處于腫瘤環(huán)境后，大量表達(dá)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體，讓血清素重新回到細(xì)胞內(nèi)，打破這種激活循環(huán)。SSRI類藥物能通過抑制血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體，讓T細(xì)胞重新激活發(fā)揮作用。SSRI類藥物與現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤療效。

對CD8⁺T細(xì)胞進(jìn)行的單細(xì)胞測序顯示，SSRIs處理可改變具有細(xì)胞毒性特征、且曾暴露于抗原的CD8⁺ T細(xì)胞組成，上調(diào)其中的效應(yīng)/增殖型細(xì)胞占比，同時減少耗竭型占比，多個與CD8⁺ T細(xì)胞功能相關(guān)的通路及代謝通路也發(fā)生積極改變，且這些改變與PD-1抑制劑的影響交集較少；敲除CD8⁺ T細(xì)胞的Sert表達(dá)，也可帶來類似的抑腫瘤效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)顯示，抗原刺激確可使CD8⁺ T細(xì)胞在激活的同時，經(jīng)自分泌產(chǎn)生大量血清素。

使用藥物阻斷5-HTR也可使CD8⁺ T細(xì)胞無法被激活，而根據(jù)SSRI處理時激活的信號通路，研究確認(rèn)了SERT負(fù)反饋調(diào)控CD8⁺ T細(xì)胞的完整信號通路，即血清素-5-HTR-MAPK-T細(xì)胞受體（TCR）信號軸。

研究者對腫瘤患者數(shù)據(jù)分析顯示，腫瘤中血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體高表達(dá)的患者生存期較短，這種相關(guān)性在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、腎癌等多種腫瘤中均存在。SSRI類藥物或有望稱為新的腫瘤治療策略，用于增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性。研究者計劃進(jìn)一步探討血清素系統(tǒng)與其他神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的相互作用，探討SSRI類藥物能達(dá)到較好抗腫瘤效果的使用策略。 （編譯 羅梓蕊）