中山大學腫瘤防治中心鄭健、黃旭東和林東昕等研究發(fā)現(xiàn)：痛覺、束縛或慢性不可預測應激，均可激活交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，進而抑制胰腺癌細胞中一種RNA去甲基化酶的表達，導致胰腺癌細胞中RNA的m6A修飾水平升高；這些RNA會以外泌體的形式，被腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)攝取，并促進神經(jīng)的生長，最終加速胰腺癌的進展。（Nat Cell Biol. 2025年5月26日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)心理壓力應激通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，作用于腫瘤細胞ADRB2受體，導腫瘤RNA m6A去甲基化酶ALKBH5表達降低，引發(fā)腫瘤細胞表觀轉錄組紊亂和微環(huán)境神經(jīng)重塑的正反饋促癌環(huán)路。

為探討壓力促進胰腺癌進展的分子機制，研究者使用三種形式的壓力刺激胰腺癌小鼠模型（KPC），這三種刺激分別為束縛應激、慢性不可預測應激或痛覺誘導應激。實驗顯示，三種形式壓力均可促進胰腺癌進展，腫瘤負荷、癌細胞增殖和神經(jīng)支配均增加。

研究者從胰腺腫瘤中分離出癌細胞進行了RNA測序、染色質轉座酶可及性測序（ATAC-seq）和蛋白質組分析，發(fā)現(xiàn)了4個響應壓力刺激的基因，其中編碼RNA去甲基化酶的Alkbh5基因的表達水平，與胰腺癌的進展密切相關。研究揭示了心理壓力應激誘導腫瘤細胞ALKBH5表達降低，介導胰腺癌進展的新促癌機制。

在各種壓力處理條件下，Alkbh5的表達水平均降低。過表達Alkbh5不僅抑制異種移植腫瘤的生長、腫瘤細胞增殖和神經(jīng)支配，還延長了小鼠存活時間?？梢?，Alkbh5在各種壓力條件誘導的胰腺癌進展中，發(fā)揮重要的作用，RNA去甲基化酶ALKBH5有抑制胰腺癌進展的作用。

壓力如何調節(jié)Alkbh5基因表達？已知壓力可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)兩種方式影響腫瘤進展。為弄清哪條通路參與Alkbh5基因表達的調節(jié)，研究者切除了小鼠腎上腺，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長和Alkbh5表達水平不受影響。

研究者嘗試消除交感神經(jīng)支配，結果腫瘤生長受到顯著抑制，腫瘤中Alkbh5表達水平顯著提高，激活交感神經(jīng)可顯著降低腫瘤中Alkbh5表達水平，提示壓力通過交感神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)Alkbh5的表達。去甲腎上腺素處理會降低Alkbh5水平，研究使用的三種壓力形式均可導致腫瘤中去甲腎上腺素水平增加。去甲腎上腺素的促癌作用，可被Alkbh5過表達所抑制。

分子通路研究表明，壓力激活交感神經(jīng)所釋放的去甲腎上腺素，可與胰腺癌細胞的去甲腎上腺素受體ADRB2結合，進而通過下游信號通路，顯著降低組蛋白3上賴氨酸27的乙?；℉3K27ac），導致Alkbh5基因被關閉，表達被抑制。

ALKBH5的水平影響腫瘤的神經(jīng)支配。細胞實驗顯示，Alkbh5基因的表達可抑制軸突生成。而胰腺癌患者的數(shù)據(jù)則顯示，ALKBH5水平與腫瘤的神經(jīng)支配負相關。與ALKBH5水平高的胰腺癌患者相比，ALKBH5水平低的患者有更高的神經(jīng)周圍侵襲率和更短的生存期。提示ALKBH5并非直接影響癌細胞的生長，而是通過調節(jié)腫瘤的神經(jīng)支配，對腫瘤的生長帶來影響。

ALKBH5影響了胰腺癌細胞的分泌物，進而調節(jié)瘤內神經(jīng)的生長。不過調節(jié)神經(jīng)生長的，并非任何一種突觸生成促進蛋白，而是外泌體。胰腺癌細胞釋放外泌體，而瘤內神經(jīng)吸收外泌體。用非瑟酮（fisetin）阻斷神經(jīng)對外泌體的吸收，腫瘤的神經(jīng)支配和進展均可被抑制。壓力處理的荷瘤小鼠模型存活時間也延長，提示ALKBH5改變胰腺癌細胞外泌體成分。

ALKBH5作為一種RNA去甲基化酶，其水平降低會導致胰腺癌細胞RNA的m6A修飾水平升高，必然提升RNA穩(wěn)定性；而外泌體可運輸RNA，外泌體中的RNA可能發(fā)揮作用。

研究者比較Alkbh5基因正常的胰腺癌細胞外泌體，和Alkbh5基因敲除的胰腺癌細胞外泌體，發(fā)現(xiàn)Alkbh5基因敲除的胰腺癌細胞外泌體中RNA較多、m6A修飾的RNA也較多。一旦神經(jīng)吸收了這些外泌體中的RNA，軸突生成等多個神經(jīng)通路被上調。

ALKBH5水平降低后，胰腺癌細胞RNA的m6A修飾水平升高，m6A修飾RNA閱讀器SND1會在TSG101的幫助下，將m6A修飾的RNA裝載到外泌體中，并釋放到腫瘤微環(huán)境中。這些外泌體被神經(jīng)吸收之后，其中的m6A修飾RNA會吸收神經(jīng)中的miRNA，提升調節(jié)神經(jīng)生長的基因表達水平，促進神經(jīng)支配，進而加速腫瘤的進展。

該研究表明，心理壓力會導致ALKBH5缺乏，從而直接導致胰腺癌細胞的表觀轉錄組學改變，進而促進神經(jīng)支配，加速腫瘤進展。研究揭示了心理壓力應激通過ALKBH5/m6A-細胞外囊泡軸介導神經(jīng)-腫瘤互作的促癌新機制，為解釋心理壓力與癌癥發(fā)生發(fā)展的關系及其可能的干預措施提供了實驗證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)了阻斷神經(jīng)吸收外泌體的藥物非瑟酮，可阻斷神經(jīng)對外泌體的吸收，抑制腫瘤的神經(jīng)支配和進展。

（編譯 羅梓蕊）