美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月31日在美國(guó)芝加哥盛大開(kāi)幕，來(lái)自全球170多個(gè)國(guó)家地區(qū)的5萬(wàn)余名腫瘤領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者線下線上形式，共同參加這場(chǎng)腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)盛宴。本屆年會(huì)主題為“知識(shí)付諸行動(dòng)：共創(chuàng)美好未來(lái)”（The Art and Science of Cancer Care: From Knowledge to Action）。據(jù)悉，今年ASCO年會(huì)共收到7775篇摘要，其中由中國(guó)研究者主導(dǎo)的口頭匯報(bào)達(dá)74項(xiàng)，再創(chuàng)新高，會(huì)上諸多研究進(jìn)展值得關(guān)注。

█ 消化系統(tǒng)腫瘤

CLDN18.2 CAR-T胃癌隨機(jī)對(duì)照研究

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院齊長(zhǎng)松、沈琳教授在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)告了全球首個(gè)CLDN18.2 CAR-T胃癌隨機(jī)對(duì)照研究，研究同時(shí)在《柳葉刀》雜志發(fā)表。（摘要號(hào) 4003, Lancet. 2025年5月31日在線版）

CT041-ST-01研究（NCT04581473）是全球首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Claudin18.2特異性CAR-T細(xì)胞治療——Satricabtagene autoleucel（satri-cel，舒瑞基奧侖賽）注射液，相較于研究者選擇治療，在既往治療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌（G/GEJC）患者中的療效與安全性。

CLDN18.2在多種消化道腫瘤中存在過(guò)表達(dá)，尤其對(duì)于G/GEJC，已成為該領(lǐng)域極具潛力的治療靶點(diǎn)。舒瑞基奧侖賽作為一種自體CLDN18.2特異性CAR-T細(xì)胞療法，在既往治療失敗的晚期G/GEJC患者中開(kāi)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，沈琳教授團(tuán)隊(duì)已在2024年6月于《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了突破性結(jié)果（Nat Med. 2024; 30: 2224.），研究結(jié)果為CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的深入探索提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)。

基于上述研究結(jié)果，由沈琳教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)主導(dǎo)了舒瑞基奧侖賽在CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性、至少二線治療失敗的晚期G/GEJC患者的確證性Ⅱ期研究。

該Ⅱ期研究是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在對(duì)比舒瑞基奧侖賽與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療在CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性（定義為≥40%腫瘤細(xì)胞膜染色強(qiáng)度≥2+）、至少二線治療失敗晚期G/GEJC患者中的有效性和安全性。

符合條件的患者以2∶1比例隨機(jī)分配至satri-cel組（接受satri-cel輸注250×10⁶/次，最多3次輸注），或研究者選擇治療組（包括紫杉醇、多西他賽、伊立替康、納武利尤單抗或阿帕替尼）。研究者選擇治療組如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或藥物不耐受，根據(jù)研究者判斷可接受后續(xù)CT041治療。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)價(jià)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)為總生存期（OS）。

截至2024年10月18日，共156例受試者隨機(jī)入組，即意向性治療（ITT）人群，包括satri-cel組104例、TPC組52例。兩組分別有88例（84.6%）和48例（92.3%）受試者接受了試驗(yàn)藥物，即改良的意向性治療（mITT）人群。

其中TPC組共20例受試者后續(xù)接受了CT041輸注。所有受試者既往均接受過(guò)至少二線治療，satri-cel組和TPC組分別有26.9% vs 19.2%受試者接受過(guò)至少三線治療；腹膜轉(zhuǎn)移比例69.2% vs 59.6%。

在ITT人群中：基于IRC評(píng)價(jià)，satri-cel較對(duì)照組可顯著延長(zhǎng)PFS（mPFS：3.25 個(gè)月 vs. 1.77 個(gè)月；HR=0.37，95%CI 0.24~0.56，P<0.0001），達(dá)到本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。Satri-cel可降低64%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，具有重要臨床價(jià)值。

同時(shí)OS顯示出明顯的獲益趨勢(shì)（mOS：7.92 個(gè)月 vs. 5.49 個(gè)月；HR=0.69，95%CI 0.46~1.05，單側(cè)P=0.0416）。兩組表面差異較小的主要原因是試驗(yàn)允許交叉治療設(shè)計(jì)（對(duì)照組治療失敗后可轉(zhuǎn)入satri-cel組）。通過(guò)校正交叉治療效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型分析顯示，satri-cel組校正后中位OS達(dá)8.61個(gè)月，較對(duì)照組的4.17個(gè)月實(shí)現(xiàn)倍增（HR=0.37），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度達(dá)63%，展示了顯著生存獲益。

在mITT即實(shí)際用藥人群中：satri-cel組和TPC組基于IRC評(píng)價(jià)的mPFS為4.37個(gè)月 vs. 1.84個(gè)月（HR=0.30，95%CI 0.19~0.47）；mOS為8.61個(gè)月 vs. 5.49個(gè)月（HR=0.60，95%CI 0.38~0.94）。在實(shí)際接受細(xì)胞輸注的患者中，CT041治療獲益更顯著。研究者選擇治療組20例接受satri-cel輸注受試者的mOS達(dá)到9.20個(gè)月。satri-cel組和研究者選擇治療組中所有接受satri-cel輸注受試者（108例）的mOS為9.17個(gè)月。

安全性方面，satri-cel組的整體耐受性良好，僅4例發(fā)生3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），無(wú)4~5級(jí)CRS。未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）事件。

該研究是全球范圍內(nèi)實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域首個(gè)開(kāi)展的確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具有里程碑式意義。研究結(jié)果顯示，在CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性、至少二線治療失敗的G/GEJC患者中，舒瑞基奧侖賽對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著改善PFS，并展現(xiàn)出有臨床意義的OS獲益，同時(shí)具有可控的安全性。研究結(jié)果支持舒瑞基奧侖賽成為晚期CLDN18.2陽(yáng)性G/GEJC患者新的三線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

研究者說(shuō)

本研究主要針對(duì)常規(guī)治療失敗的胃癌患者，背景基于國(guó)內(nèi)晚期胃癌或不可手術(shù)胃癌患者的診療現(xiàn)狀。當(dāng)前這一患者群體在一線治療中普遍接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合靶向治療或免疫治療方案，其中靶向及免疫治療主要適用于HER2陽(yáng)性、Claudin 18.2高表達(dá)或PD-L1 CPS評(píng)分比較高的特定患者。然而此類適應(yīng)證患者在整體人群中的占比相對(duì)有限，數(shù)據(jù)顯示HER2陽(yáng)性患者僅占晚期胃癌患者的12%左右，而針對(duì)Claudin 18.2高表達(dá)患者，當(dāng)前獲批的佐妥昔單抗所設(shè)定的表達(dá)閾值標(biāo)準(zhǔn)下，符合條件人群比例僅為35%~38%，這導(dǎo)致多數(shù)患者在一線、二線治療中無(wú)法應(yīng)用靶向藥物。

在三線治療領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)已獲批藥物如阿帕替尼及納武利尤單抗的適應(yīng)證審批，均基于患者既往未接受過(guò)抗血管生成治療或PD-1抑制劑治療的臨床背景。然而當(dāng)前臨床實(shí)踐顯示，多數(shù)患者在一、二線治療中已接受PD-1單抗或抗血管生成藥物（如雷莫西尤單抗）治療，導(dǎo)致現(xiàn)有三線治療方案（阿帕替尼、納武利尤單抗等）的療效顯著降低。因此，晚期胃癌患者的三線治療存在顯著臨床需求缺口。

基于此現(xiàn)狀，本研究啟動(dòng)了Claudin 18.2 CAR-T細(xì)胞（satri-cel）的臨床試驗(yàn)，入組標(biāo)準(zhǔn)為二線治療失敗的胃癌患者，允許既往接受過(guò)PD-1抑制劑、Claudin 18.2靶向藥物等治療方案，旨在評(píng)估satri-cel在重新界定的Claudin 18.2陽(yáng)性人群中的有效性與安全性。本研究采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)（2∶1隨機(jī)分組），對(duì)照組接受研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（包括阿帕替尼、納武利尤單抗或患者未接觸過(guò)的化療方案如紫杉類或伊立替康類藥物），通過(guò)對(duì)比現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，評(píng)估satri-cel的臨床療效優(yōu)勢(shì)與安全性特征。

本研究證實(shí)Claudin 18.2靶向CAR-T細(xì)胞satri-cel相較于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療展現(xiàn)出顯著的生存獲益優(yōu)勢(shì)，其在ORR、PFS期及OS期等重要指標(biāo)上均取得一定進(jìn)展。不過(guò)，當(dāng)前研究聚焦于二線治療失敗的胃癌人群，鑒于該療法的創(chuàng)新性與治療潛力，后續(xù)將開(kāi)展系列臨床試驗(yàn)以拓展其應(yīng)用場(chǎng)景：一方面探索satri-cel在更前線治療（如二線或一線序貫治療）中的有效性與安全性；另一方面針對(duì)實(shí)體瘤治療特點(diǎn)，已啟動(dòng)研究者發(fā)起試驗(yàn)，評(píng)估satri-cel聯(lián)合輔助化療在根治術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者群體中降低復(fù)發(fā)率、提升治愈率的臨床價(jià)值。同時(shí)，盡管satri-cel治療組展現(xiàn)出顯著療效提升，但并非所有患者均能獲益。因此也需要通過(guò)臨床病理特征分析及分子標(biāo)志物檢測(cè)體系的建立，精準(zhǔn)識(shí)別治療應(yīng)答優(yōu)勢(shì)人群。

（編譯 趙錫明）